Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa stosowania lenalidomidu obejmują szerokie spektrum ocen, w tym badania toksyczności rozwojowej, toksyczności po podaniu wielokrotnym, mutagenności oraz wstępne obserwacje dotyczące potencjalnego działania karcynogennego. Dane te są niezbędne do pełnej oceny profilu bezpieczeństwa leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej.¹

Toksyczność rozwojowa i teratogenność

W badaniach rozwoju zarodkowo-płodowego przeprowadzonych u małp przy dawkach lenalidomidu wynoszących od 0,5 do 4 mg/kg/dobę wykazano znaczący potencjał teratogenny leku. U potomstwa samic eksponowanych na działanie lenalidomidu w okresie ciąży obserwowano liczne zewnętrzne wady wrodzone, włączając w to atrezję odbytu oraz wady rozwojowe kończyn górnych i dolnych. Deformacje kończyn obejmowały: kończyny zgięte, skrócone, wadliwie rozwinięte, z brakiem prawidłowej rotacji lub bez części kończyny, a także przypadki oligodaktylii (zmniejszona liczba palców) i polidaktylii (zwiększona liczba palców).²

Dodatkowo u pojedynczych płodów zaobserwowano różnorodne nieprawidłowości narządów wewnętrznych, takie jak: odbarwienia narządów, czerwone ogniska na różnych narządach, obecność niewielkiej bezbarwnej masy tkankowej powyżej zastawki przedsionkowo-komorowej, mały pęcherzyk żółciowy oraz wadliwie rozwinięta przepona.³

W dodatkowych badaniach rozwojowych przeprowadzonych u królików, którym podawano lenalidomid doustnie w dawkach 3, 10 i 20 mg/kg/dobę, zaobserwowano zależne od dawki wady rozwojowe. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę stwierdzono brak płata środkowego płuc, a przy dawce 20 mg/kg/dobę – przemieszczenie nerek. Chociaż efekty te występowały przy dawkach wykazujących toksyczność dla samic, mogą również wynikać z bezpośredniego działania lenalidomidu na płód. Przy dawkach 10 i 20 mg/kg/dobę obserwowano także zmienność w obrębie tkanek miękkich i szkieletu płodów.⁴

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej wykazały, że lenalidomid może powodować ostre działania toksyczne. Minimalne dawki letalne po podaniu doustnym wynosiły powyżej 2000 mg/kg/dobę u gryzoni, co stanowi znacznie wyższą dawkę niż stosowana terapeutycznie u ludzi.^{2 000 mg/kg/dobę u gryzoni.”>5}

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Badania na szczurach

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnym u szczurów, którym podawano doustnie dawki 75, 150 i 300 mg/kg/dobę przez okres do 26 tygodni, zaobserwowano odwracalne, związane z leczeniem zwiększenie mineralizacji miedniczek nerkowych przy wszystkich trzech dawkach. Efekt ten był silniej zaznaczony u samic. Poziom NOAEL (poziom, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) określono jako niższy niż 75 mg/kg/dobę, co stanowi wartość około 25-krotnie większą niż dobowa ekspozycja u ludzi oceniana na podstawie wartości AUC.⁶

Badania na małpach

U małp wielokrotne podawanie doustne lenalidomidu w dawkach 4 i 6 mg/kg/dobę przez okres do 20 tygodni prowadziło do poważnych efektów toksycznych, w tym śmiertelności i znacznej toksyczności ogólnoustrojowej, objawiającej się:

• znaczną utratą masy ciała
• zmniejszeniem liczby krwinek białych i czerwonych oraz płytek krwi
• krwotokami wielonarządowymi
• zapaleniem przewodu pokarmowego
• atrofią układu chłonnego i szpiku kostnego⁷

Przy niższych dawkach lenalidomidu – 1 i 2 mg/kg/dobę – podawanych małpom przez okres do 1 roku, obserwowano odwracalne zmiany w komórkowości szpiku kostnego, niewielki spadek stosunku komórek mieloidalnych do erytroidalnych oraz atrofię grasicy. Przy dawce 1 mg/kg/dobę stwierdzono łagodne zmniejszenie liczby krwinek białych. Ta dawka odpowiada w przybliżeniu dawce stosowanej u ludzi, co ustalono na podstawie porównania wartości AUC.⁸

Genotoksyczność

Przeprowadzono szereg testów genotoksyczności lenalidomidu, zarówno in vitro, jak i in vivo:

• testy mutacji bakteryjnych
• badania na limfocytach ludzkich
• badania na komórkach chłoniaka myszy
• testy transformacji komórek zarodkowych chomika syryjskiego
• testy mikrojądrowe in vivo na komórkach szczura

Wszystkie przeprowadzone badania nie wykazały mutagennego potencjału lenalidomidu zarówno na poziomie genowym, jak i chromosomalnym.⁹

Karcynogenność

Formalne badania oceniające potencjał karcynogenny lenalidomidu nie zostały przeprowadzone.¹⁰

Podsumowanie danych przedklinicznych

Dane z badań przedklinicznych wykazują, że lenalidomid charakteryzuje się wyraźnym potencjałem teratogennym u małp i królików przy dawkach znacznie niższych niż te powodujące toksyczność ogólnoustrojową. Lek może wpływać na funkcje hematologiczne i limfatyczne przy dawkach zbliżonych do terapeutycznych u ludzi. Nie stwierdzono potencjału genotoksycznego lenalidomidu, jednak brakuje długoterminowych badań dotyczących potencjalnego działania karcynogennego. Wyniki te podkreślają konieczność zachowania szczególnych środków ostrożności podczas stosowania lenalidomidu u pacjentów, zwłaszcza u kobiet w wieku rozrodczym.¹¹