Wstęp do farmakokinetyki lenalidomidu

Lenalidomid posiada asymetryczny atom węgla, który warunkuje występowanie substancji w dwóch aktywnych optycznie postaciach: S(-) i R(+). Produkcja leku opiera się na mieszaninie racemicznej tych enancjomerów. Pod względem rozpuszczalności, lenalidomid wykazuje lepsze właściwości w rozpuszczalnikach organicznych, przy czym najwyższą rozpuszczalność osiąga w 0,1 N roztworze kwasu solnego (HCl). Te cechy fizykochemiczne mają istotne znaczenie dla procesów farmakokinetycznych leku w organizmie pacjenta.¹

Procesy wchłaniania

Lenalidomid charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym na czczo. U zdrowych ochotników maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) występuje stosunkowo szybko – w czasie od 0,5 do 2 godzin po przyjęciu leku. Badania farmakokinetyczne wykazują, że zarówno u pacjentów, jak i u zdrowych ochotników, wartości Cmax oraz pole pod krzywą zależności stężenia od czasu (AUC) zwiększają się proporcjonalnie do podanej dawki. Co istotne z klinicznego punktu widzenia, wielokrotne dawkowanie lenalidomidu nie prowadzi do znaczącej kumulacji produktu leczniczego w organizmie. Stosunek enancjomerów leku w osoczu wynosi około 56% dla formy S(-) oraz 44% dla formy R(+).²

Wpływ pokarmu na wchłanianie

Spożywanie posiłków o wysokiej zawartości tłuszczu i wysokokalorycznych podczas przyjmowania lenalidomidu wpływa na jego wchłanianie. U zdrowych ochotników zaobserwowano około 20% zmniejszenie wartości AUC oraz aż 50% obniżenie wartości Cmax w osoczu. Jest to istotna informacja z punktu widzenia praktyki klinicznej, jednakże należy podkreślić, że w głównych badaniach klinicznych przeprowadzonych w celu rejestracji leku u pacjentów ze szpiczakiem mnogim i zespołami mielodysplastycznymi, lenalidomid podawano bez uwzględniania przyjmowania pokarmu. W konsekwencji, aktualnie lenalidomid może być stosowany zarówno z jedzeniem, jak i bez niego.³

Populacyjne badania farmakokinetyczne wykazały, że szybkość wchłaniania lenalidomidu po podaniu doustnym jest zbliżona u pacjentów z różnymi wskazaniami terapeutycznymi, w tym u pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi oraz chłoniakiem z komórek płaszcza.⁴

Dystrybucja leku w organizmie

Lenalidomid charakteryzuje się stosunkowo niskim stopniem wiązania z białkami osocza. Badania z użyciem znakowanego radioaktywnie (14C)-lenalidomidu wykazały, że średni stopień wiązania z białkami wynosi 23% u pacjentów ze szpiczakiem mnogim oraz 29% u zdrowych ochotników. Jest to wartość znacznie niższa niż w przypadku wielu innych leków stosowanych w onkohematologii.

Istotne z punktu widzenia bezpieczeństwa są dane dotyczące obecności lenalidomidu w nasieniu. Badania wykazały, że po podaniu dawki 25 mg/dobę, lek jest wykrywalny w nasieniu ludzkim, choć w niewielkiej ilości (<0,01% dawki). Co ważne, już po 3 dniach od zakończenia terapii lenalidomidem, substancja staje się niewykrywalna w nasieniu zdrowego mężczyzny. Ma to znaczenie w kontekście zaleceń dotyczących antykoncepcji podczas stosowania leku.⁵

Metabolizm i eliminacja

Profil metaboliczny

Badania in vitro metabolizmu lenalidomidu u ludzi wskazują, że lek nie jest metabolizowany przez enzymy cytochromu P450. Ma to istotne implikacje kliniczne, ponieważ sugeruje niskie ryzyko interakcji lekowych na poziomie metabolicznym przy jednoczesnym stosowaniu lenalidomidu z inhibitorami enzymów cytochromu P450. Dodatkowo, badania in vitro wykazały, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A lub UGT1A1, co dalej potwierdza niskie prawdopodobieństwo wystąpienia klinicznie istotnych interakcji z substratami tych enzymów.⁶

Interakcje z transporterami

Kompleksowe badania in vitro dotyczące interakcji lenalidomidu z białkami transportującymi wykazały, że lenalidomid nie jest substratem dla szeregu istotnych klinicznie transporterów, w tym:

• Białka oporności raka piersi (BCRP)
• Transporterów z rodziny białek oporności wielolekowej (MRP1, MRP2, MRP3)
• Transporterów anionów organicznych (OAT1, OAT3)
• Polipeptydu transportującego aniony organiczne 1B1 (OATP1B1)
• Transporterów kationów organicznych (OCT1, OCT2)
• Białka ekstruzji wielolekowej i toksyn (MATE1)
• Transporterów kationów organicznych (OCTN1, OCTN2)

Dodatkowo, badania in vitro wskazują, że lenalidomid nie wykazuje działania hamującego na pompy i transportery: pompę eksportującą sole kwasów żółciowych (BSEP), BCRP, MRP2, OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3 oraz OCT2. Brak takich interakcji z transporterami dodatkowo zmniejsza ryzyko wystąpienia interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami.⁷

Drogi eliminacji

Lenalidomid jest eliminowany z organizmu głównie przez nerki. Udział wydalania nerkowego w wydalaniu całkowitym leku wynosi aż 90%, natomiast jedynie 4% lenalidomidu wydalane jest z kałem. Ważnym aspektem farmakokinetyki lenalidomidu jest fakt, że lek w niewielkim stopniu podlega procesom metabolicznym – aż 82% dawki zostaje wydalone w niezmienionej postaci z moczem. Metabolity lenalidomidu, hydroksy-lenalidomid oraz N-acetylo-lenalidomid, stanowią odpowiednio 4,59% oraz 1,83% wydalonej dawki.⁸

Klirens nerkowy lenalidomidu przekracza szybkość filtracji kłębuszkowej, co wskazuje, że oprócz filtracji kłębuszkowej, lek jest również aktywnie wydalany przez kanaliki nerkowe.⁹

Parametry farmakokinetyczne

Okres półtrwania lenalidomidu w osoczu u zdrowych ochotników po podaniu dawek 5 do 25 mg/dobę wynosi około 3 godziny. U pacjentów ze szpiczakiem mnogim, zespołami mielodysplastycznymi lub chłoniakiem z komórek płaszcza okres półtrwania mieści się w przedziale od 3 do 5 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach szczególnych

Pacjenci w podeszłym wieku

Mimo że nie przeprowadzono specyficznych badań klinicznych oceniających farmakokinetykę lenalidomidu u pacjentów w podeszłym wieku, do badań populacyjnych dotyczących farmakokinetyki włączone zostały osoby w szerokim zakresie wiekowym – od 39 do 85 lat. Analizy wykazały, że klirens lenalidomidu nie jest zależny od wieku, co oznacza, że ekspozycja na lek w osoczu jest podobna niezależnie od wieku pacjenta.

Istotna jest jednak kliniczna obserwacja, że u pacjentów w podeszłym wieku występuje większe prawdopodobieństwo zmniejszenia czynności nerek. Z tego względu zaleca się zachowanie ostrożności podczas doboru dawki oraz monitorowanie czynności nerek u pacjentów geriatrycznych.¹¹

Zaburzenia czynności nerek

Farmakokinetyka lenalidomidu została szczegółowo zbadana u osób z zaburzeniami czynności nerek niezwiązanymi z chorobami nowotworowymi. W badaniach wykorzystano dwie metody oceny funkcji nerek:

• Klirens kreatyniny w moczu mierzony w ciągu 24 godzin
• Klirens kreatyniny szacowany na podstawie wzoru Cockcrofta-Gaulta

Wyniki badań jednoznacznie wskazują, że parametry farmakokinetyczne lenalidomidu zmieniają się proporcjonalnie do stopnia upośledzenia czynności nerek. Wraz z pogorszeniem czynności nerek (<50 mL/min) następuje proporcjonalne zmniejszenie całkowitego klirensu lenalidomidu, co skutkuje zwiększeniem ekspozycji na lek (AUC).¹²

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek AUC było około 2,5-krotnie większe, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek – około 4-krotnie większe, a u pacjentów z chorobą nerek w fazie końcowej – około 5-krotnie większe w porównaniu do łączonej grupy osób z prawidłową czynnością nerek i osób z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek.¹³

Znacząco wydłuża się również okres półtrwania lenalidomidu – z około 3,5 godziny u osób z klirensem kreatyniny >50 mL/min do ponad 9 godzin u osób ze zmniejszoną rezerwą czynnościową nerek <50 mL/min. Warto podkreślić, że zaburzenia czynności nerek nie wpływają na wchłanianie lenalidomidu po podaniu doustnym – wartość Cmax pozostaje podobna u osób zdrowych i u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁴

Badania wykazały również, że około 30% lenalidomidu zostaje usunięte z organizmu podczas pojedynczej 4-godzinnej dializy, co należy uwzględnić przy dostosowywaniu dawek u pacjentów dializowanych.¹⁵

Zaburzenia czynności wątroby

Wpływ zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę lenalidomidu został oceniony w badaniach populacyjnych, do których włączono osoby z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (N=16), definiowanymi jako bilirubina całkowita >1 do ≤1,5 × górnej granicy normy (GGN) lub AST >GGN. Wyniki badań wskazują, że łagodne zaburzenia czynności wątroby nie wpływają na klirens lenalidomidu, a tym samym na ekspozycję na lek w osoczu.¹⁶

Istotnym ograniczeniem obecnego stanu wiedzy na temat farmakokinetyki lenalidomidu jest brak danych dotyczących pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, co wymaga zachowania szczególnej ostrożności przy stosowaniu leku w tej grupie pacjentów.¹⁷

Inne czynniki wewnętrzne

Badania populacyjne dotyczące farmakokinetyki lenalidomidu pozwoliły na ocenę wpływu szeregu czynników wewnętrznych na parametry farmakokinetyczne leku. Wykazano, że następujące czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na klirens lenalidomidu u dorosłych pacjentów:

• Masa ciała (w zakresie 33-135 kg)
• Płeć
• Rasa
• Rodzaj nowotworu (szpiczak mnogi, zespoły mielodysplastyczne lub chłoniak z komórek płaszcza)

Oznacza to, że ekspozycja na lenalidomid jest podobna niezależnie od tych czynników, co upraszcza dawkowanie leku w heterogennych populacjach pacjentów.¹⁸