Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lacydypiny

W badaniach przedklinicznych leku Lacydyna zaobserwowano szereg działań toksycznych, które były jednak w większości odwracalne i charakterystyczne dla farmakologicznego działania antagonistów kanałów wapniowych podawanych w dużych dawkach. Przedstawione poniżej dane przedkliniczne dostarczają kompleksowej oceny profilu bezpieczeństwa lacydypiny przed wprowadzeniem jej do badań klinicznych i praktyki medycznej.¹

Toksyczność ogólna

Główne działania toksyczne lacydypiny zaobserwowane w badaniach przedklinicznych obejmowały: zmniejszoną kurczliwość mięśnia sercowego, rozrost dziąseł (obserwowane u szczurów i psów) oraz zaparcia (stwierdzane u szczurów). Wszystkie te efekty są spójne z profilem farmakodynamicznym antagonistów kanałów wapniowych i miały charakter odwracalny.²

Toksyczność reprodukcyjna

Badania toksyczności rozrodczej wykazały kilka istotnych efektów przy zastosowaniu dużych dawek lacydypiny:

• Toksyczność w okresie ciąży u szczurów: Przy dawkach 15 mg/kg masy ciała (poziom NOAEL wynosił 2,5 mg/kg masy ciała) podawanych do 14. dnia ciąży, obserwowano wewnątrzmaciczną śmierć płodów oraz zwiększenie masy łożyska.³
• Toksyczność w okresie ciąży u królików: Przy dawkach 18 mg/kg masy ciała (poziom NOAEL wynosił 9 mg/kg masy ciała) podawanych między 6. a 18. dniem ciąży, stwierdzono zmniejszenie masy ciała płodów.⁴
• Wpływ na postnatalny rozwój szczurów: U szczurów otrzymujących lacydypinę przed porodem i podczas karmienia zaobserwowano zmniejszenie przyrostu masy ciała młodych osobników, począwszy od 7. dnia po urodzeniu aż do zakończenia okresu karmienia. Efektowi temu towarzyszyły zaburzenia rozwoju fizycznego.⁵
• Wpływ na kurczliwość macicy: U szczurów, którym podawano duże dawki lacydypiny, zaobserwowano hamowanie intensywności skurczów macicy, co jest zgodne z mechanizmem działania antagonistów kanałów wapniowych.⁶

Genotoksyczność i kancerogenność

Lacydypina została poddana kompleksowej ocenie potencjalnego działania genotoksycznego i kancerogennego:

• Badania genotoksyczności: Przeprowadzono szereg testów in vitro oraz in vivo, które nie wykazały działania genotoksycznego lacydypiny.⁷
• Badania kancerogenności u myszy: Nie stwierdzono potencjalnego działania rakotwórczego przy długotrwałym podawaniu lacydypiny.⁸
• Badania kancerogenności u szczurów: Podobnie jak w przypadku innych antagonistów wapnia, w badaniach na szczurach obserwowano zwiększoną liczbę łagodnych guzów z komórek śródmiąższowych jąder. Ten efekt jest jednak uznawany za specyficzny dla gatunku szczurzego i związany z mechanizmem endokrynologicznym, który nie ma odniesienia do ludzi.⁹

Znaczenie kliniczne danych przedklinicznych

Analizując wyniki badań przedklinicznych lacydypiny, należy zauważyć, że większość działań toksycznych wystąpiła przy zastosowaniu dawek znacznie przekraczających dawki terapeutyczne stosowane u ludzi. Działania te były również zgodne z oczekiwanym profilem farmakologicznym antagonistów kanałów wapniowych i miały charakter odwracalny. Szczególnie istotne jest, że nie zaobserwowano potencjału genotoksycznego, a stwierdzone w badaniach na szczurach zmiany nowotworowe (łagodne guzy z komórek śródmiąższowych jąder) są uznawane za specyficzne dla tego gatunku i nie mają znaczenia dla człowieka.¹⁰

Należy zwrócić uwagę na dane dotyczące toksyczności reprodukcyjnej, które wykazały potencjalne ryzyko przy stosowaniu dużych dawek lacydypiny w okresie ciąży i karmienia. Poziomy NOAEL (ang. No-observed-adverse-effect-level, maksymalne stężenie substancji, przy którym nie obserwuje się działań niepożądanych) dla szczurów i królików wynosiły odpowiednio 2,5 mg/kg m.c. i 9 mg/kg m.c., co stanowi istotną informację przy ocenie bezpieczeństwa stosowania tego leku u kobiet w ciąży.¹¹