Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lakozamidu – wprowadzenie

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa lakozamidu (substancji czynnej leku Lacosamide Teva) dostarczają istotnych informacji na temat potencjalnych zagrożeń związanych ze stosowaniem tego leku przed jego wprowadzeniem do praktyki klinicznej. Należy zwrócić uwagę, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskane podczas badań toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego brak. ¹

Wpływ na układ sercowo-naczyniowy

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa stosowania lakozamidu podawanego dożylnie znieczulonym psom wykazały szereg przejściowych zmian w układzie sercowo-naczyniowym. Obserwowano przejściowe wydłużenie odstępu PR oraz czasu trwania zespołu QRS w elektrokardiogramie, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi. Te zmiany były najprawdopodobniej wynikiem hamującego wpływu leku na czynność serca. Istotne jest, że zmiany te pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych. ²

Dalsze badania na znieczulonych psach i małpach Cynomolgus przy zastosowaniu dawek 15-60 mg/kg mc. wykazały bardziej znaczące zmiany w przewodnictwie sercowym, w tym:

• Zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego
• Blok przedsionkowo-komorowy
• Rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe

Powyższe obserwacje mają istotne znaczenie kliniczne dla monitorowania funkcji sercowo-naczyniowej u pacjentów leczonych lakozamidem. ³

Wpływ na wątrobę

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek lakozamidu szczurom zaobserwowano niewielkie, odwracalne zmiany w wątrobie. Zmiany te występowały po zastosowaniu dawek około trzykrotnie przewyższających ekspozycję kliniczną i obejmowały: ⁴

• Zwiększenie masy wątroby – zmiana adaptacyjna często występująca w odpowiedzi na substancje stymulujące enzymy wątrobowe
• Przerost hepatocytów – wskazujący na zwiększoną aktywność metaboliczną komórek wątrobowych
• Wzrost stężenia enzymów wątrobowych w surowicy – marker potencjalnego uszkodzenia komórek wątrobowych
• Podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego i trójglicerydów – sugerujące wpływ na metabolizm lipidów

Warto podkreślić, że poza przerostem hepatocytów nie stwierdzono innych zmian histopatologicznych w wątrobie, co może wskazywać na ograniczony potencjał hepatotoksyczny lakozamidu. ⁵

Toksyczność reprodukcyjna

Badania oceniające potencjalny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój potomstwa przeprowadzono na gryzoniach i królikach. Ważnym spostrzeżeniem był brak działania teratogennego lakozamidu, co oznacza, że substancja nie wywoływała wad rozwojowych u potomstwa badanych zwierząt. ⁶

Jednak u szczurów zaobserwowano kilka niepokojących zjawisk:

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Zwiększona śmiertelność potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Zmniejszona masa ciała potomstwa

Te niekorzystne efekty obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, które powodowały systemową ekspozycję zbliżoną do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Z powodu ograniczeń związanych z toksycznością dla samic zwierząt laboratoryjnych, nie było możliwe zbadanie wyższych poziomów ekspozycji. Należy zatem podkreślić, że dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności lakozamidu dla zarodka i płodu oraz jego ewentualnego działania teratogennego. ⁷

Przechodzenie przez barierę łożyskową i wpływ na młode zwierzęta

Bariera łożyskowa

Badania na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez barierę łożyskową. Jest to istotna informacja z punktu widzenia potencjalnego ryzyka związanego ze stosowaniem leku w czasie ciąży. ⁸

Wpływ na młode szczury

W badaniach na młodych szczurach nie zaobserwowano rodzajów toksyczności odmiennych od występujących u dorosłych osobników. Głównym efektem było zmniejszenie masy ciała młodych szczurów, występujące przy narażeniu układowym zbliżonym do spodziewanego narażenia klinicznego. ⁹

Wpływ na młode psy

U młodych psów zaobserwowano przejściowe i zależne od dawki objawy kliniczne ze strony ośrodkowego układu nerwowego (OUN). Co istotne, zmiany te zaczęły się pojawiać już przy poziomie narażenia układowego niższym od oczekiwanego narażenia klinicznego. Obserwacja ta wskazuje na potencjalnie większą wrażliwość młodych organizmów na działanie lakozamidu, co może mieć znaczenie przy stosowaniu leku u dzieci i młodzieży. ¹⁰