Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid, aktywna substancja leku Lacosamide Teva, wykazuje przewidywalny i liniowy profil farmakokinetyczny, co jest istotne z punktu widzenia efektywności terapeutycznej i bezpieczeństwa stosowania. Charakterystyka farmakokinetyczna obejmuje procesy wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu oraz eliminacji, które zostały dokładnie zbadane zarówno u osób dorosłych jak i w populacjach specjalnych.^[1]

Wchłanianie

Po podaniu doustnym lakozamid wchłania się szybko i całkowicie, osiągając biodostępność na poziomie około 100%. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) niezmienionego lakozamidu osiągane jest w czasie od 0,5 do 4 godzin po podaniu. Istotną informacją z punktu widzenia praktyki klinicznej jest fakt, że spożywanie posiłków nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania substancji czynnej, co umożliwia przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.^[2]

Dystrybucja

Objętość dystrybucji lakozamidu wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg, co odzwierciedla dobrą penetrację leku do tkanek. Wiązanie z białkami osocza jest stosunkowo niskie – poniżej 15%, co minimalizuje ryzyko wypierania innych leków z połączeń białkowych i związanych z tym interakcji.^[3]

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak dostępne dane wskazują na kilka głównych szlaków biotransformacji. W formie niezmienionej z moczem wydalane jest około 40% podanej dawki. Głównym metabolitem jest metabolit O-desmetylowy, stanowiący mniej niż 30% dawki. Ponadto około 20% stanowią frakcje polarne, będące prawdopodobnie pochodnymi seryny. Występują również niewielkie ilości innych metabolitów (0,5–2% w moczu).^[4]

Badania in vitro wskazują, że w metabolizmie lakozamidu uczestniczą enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, szczególnie w tworzeniu metabolitu O-desmetylowego. Jednakże badania in vivo nie potwierdziły dominującego udziału któregokolwiek z izoenzymów. Obserwacje kliniczne wykazały brak istotnych różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi i słabo metabolizującymi (z uwzględnieniem aktywności CYP2C19). Dodatkowo badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co sugeruje niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.^[5]

Istotną informacją jest, że metabolit O-desmetylowy lakozamidu obecny w osoczu stanowi około 15% stężenia substancji macierzystej, a badania nie wykazały jego aktywności farmakologicznej.^[6]

Eliminacja

Lakozamid jest eliminowany z organizmu głównie drogą nerkową i biotransformacji. Po podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu, około 95% radioaktywności wykryto w moczu, a mniej niż 0,5% w kale. Okres półtrwania lakozamidu w fazie eliminacji wynosi około 13 godzin, co uzasadnia stosowanie leku dwa razy na dobę.^[7]

Przy dawkowaniu dwa razy na dobę, stan stacjonarny stężenia lakozamidu w osoczu jest osiągany po 3 dniach leczenia. Obserwuje się wówczas zwiększenie stężenia w osoczu ze współczynnikiem kumulacji wynoszącym około 2. Pojedyncza dawka nasycająca 200 mg pozwala osiągnąć stężenie w osoczu porównywalne ze stężeniem w stanie stacjonarnym uzyskiwanym po stosowaniu doustnej dawki 100 mg dwa razy na dobę.^[8]

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Płeć

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu, co oznacza brak konieczności dostosowywania dawkowania w zależności od płci pacjenta.^[9]

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek obserwuje się zwiększoną ekspozycję na lakozamid, proporcjonalną do stopnia niewydolności:

• Około 30% zwiększenia AUC (pole pod krzywą stężenia) u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• Około 60% zwiększenia AUC u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagającą hemodializy

Co istotne, wartość Cmax (maksymalne stężenie) pozostaje niezmieniona. Lakozamid jest skutecznie usuwany podczas hemodializy – 4-godzinna hemodializa zmniejsza AUC lakozamidu o około 50%. Z tego względu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie.^[10]

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się kilkukrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu jest podwyższony i stale wzrasta w okresie 24-godzinnym. Znaczenie kliniczne tego zjawiska nie jest w pełni poznane, ponieważ nie wykryto aktywności farmakologicznej tego metabolitu.^[11]

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B wg skali Child-Pugh) stwierdza się zwiększone stężenia lakozamidu w osoczu – wartość AUC wzrasta o około 50% powyżej normy. Ta zwiększona ekspozycja wynika częściowo z towarzyszących zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego odpowiada za około 20% wzrostu AUC.^[12]

Brak jest danych dotyczących farmakokinetyki lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.^[13]

Osoby w podeszłym wieku

W badaniach z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), w tym pacjentów powyżej 75 lat, odnotowano:

• Zwiększenie wartości AUC o około 30% u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu do młodych mężczyzn
• Zwiększenie wartości AUC o około 50% u kobiet w podeszłym wieku w porównaniu do młodych mężczyzn

Te różnice są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu z uwzględnieniem masy ciała, różnice wynoszą odpowiednio 26% i 23%. Obserwuje się również większą zmienność ekspozycji w tej grupie wiekowej.^[14]

Klirens nerkowy lakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku jest tylko nieznacznie zmniejszony. Generalnie nie zaleca się rutynowego zmniejszania dawki u pacjentów starszych, chyba że jest to wskazane z powodu współistniejącego pogorszenia czynności nerek.^[15]

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny lakozamidu u dzieci został określony na podstawie analizy farmakokinetycznej populacji wykorzystującej dane z sześciu badań klinicznych z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo oraz pięciu badań otwartych. Łącznie analizowano dane od 1655 pacjentów, w tym osób dorosłych oraz dzieci i młodzieży z padaczką w wieku od 1 miesiąca do 17 lat.^[16]

W badaniach stosowano dawki lakozamidu w zakresie od 2 do 17,8 mg/kg masy ciała na dobę podawane dwa razy dziennie, nie przekraczając łącznej dawki 600 mg na dobę.^[17]

Typowy klirens osoczowy lakozamidu zależy od masy ciała pacjenta i rośnie wraz z jej wzrostem, jak przedstawiono w powyższej tabeli.^[18]

Dodatkowa analiza farmakokinetyki populacyjnej, wykorzystująca niewielką liczbę próbek pobranych w ramach badania nad uogólnionymi toniczno-klonicznymi napadami padaczkowymi (PGTCS), wykazała podobną ekspozycję na lakozamid u pacjentów z PGTCS i pacjentów z napadami częściowymi.^[19]