Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid (Lacosamide Teva) jest lekiem przeciwpadaczkowym należącym do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako „inne leki przeciwpadaczkowe” (kod ATC: N03AX18). Substancja ta wykazuje złożony mechanizm działania przeciwdrgawkowego, którego pełne zrozumienie nadal wymaga dalszych badań.¹

Mechanizm działania

Z chemicznego punktu widzenia, lakozamid (R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid) jest aminokwasem funkcjonalizowanym. Badania elektrofizjologiczne in vitro wykazały, że lakozamid działa poprzez wybiórcze nasilanie powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Ten mechanizm prowadzi do stabilizacji nadmiernie pobudliwych błon komórkowych neuronów, co w konsekwencji hamuje występowanie napadów padaczkowych.²

Działania farmakodynamiczne

W modelach eksperymentalnych lakozamid wykazuje szerokie spektrum działania przeciwdrgawkowego. Jego skuteczność udowodniono w zwierzęcych modelach napadów częściowych oraz pierwotnie uogólnionych, a także w modelach opóźnionego rozwoju procesu rozniecania (kindlingu). Szczególnie istotne są obserwacje dotyczące interakcji lakozamidu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. W badaniach nieklinicznych stwierdzono, że lakozamid w połączeniu z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem czy gabapentyną wykazuje synergistyczne lub addytywne działanie przeciwdrgawkowe.³

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Napady częściowe u dorosłych

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu zostały potwierdzone w szeregu badań klinicznych, zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu wspomagającym u dorosłych pacjentów z padaczką.

Monoterapia u dorosłych

Kluczowym badaniem potwierdzającym skuteczność lakozamidu w monoterapii było porównawcze badanie z karbamazepiną CR prowadzone metodą podwójnie ślepej próby, które miało na celu wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority). Badanie przeprowadzono w grupach równoległych z udziałem 886 pacjentów w wieku co najmniej 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką. Pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do grupy otrzymującej karbamazepinę CR lub lakozamid w tabletkach.⁴

Dawkowanie w tym badaniu zależało od odpowiedzi klinicznej i mieściło się w przedziale 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Leczenie prowadzono przez maksymalnie 121 tygodni, w zależności od skuteczności terapii.⁵

Wyniki badania wykazały, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 91,1% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR (skorygowana różnica bezwzględna: -1,3%, 95% CI: -5,5; 2,8). W okresie 12 miesięcy częstość uwolnienia od napadów padaczkowych wyniosła 77,8% dla lakozamidu i 82,7% dla karbamazepiny CR.⁶

Szczególnie istotne są wyniki uzyskane w grupie pacjentów w wieku co najmniej 65 lat. W tej subpopulacji (62 pacjentów w grupie lakozamidu i 57 w grupie karbamazepiny CR) częstość uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy była podobna w obu grupach terapeutycznych i zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej. U osób starszych dawka podtrzymująca lakozamidu wynosiła najczęściej 200 mg/dobę (u 88,7% pacjentów), 400 mg/dobę (u 9,7% pacjentów), a tylko u 1,6% pacjentów zwiększono dawkę powyżej 400 mg/dobę.⁷

Zmiana leczenia na monoterapię

Przeprowadzono również wieloośrodkowe, randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą, w którym oceniano skuteczność i bezpieczeństwo zmiany terapii na monoterapię lakozamidem. W badaniu uczestniczyło 425 pacjentów w wieku 16-70 lat z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi, którzy wcześniej przyjmowali jeden lub dwa przeciwpadaczkowe produkty lecznicze w stałych dawkach. Pacjentów losowo przydzielono do grupy otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę (w stosunku 3:1).⁸

Po ukończeniu stopniowego zwiększania dawki i rozpoczęciu odstawiania dotychczasowych leków przeciwpadaczkowych, monoterapię lakozamidem kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) u 71,5% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 400 mg/dobę i 70,7% pacjentów w grupie otrzymującej dawkę 300 mg/dobę.⁹

Terapia wspomagająca u dorosłych

Skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) potwierdzono w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. Badania te objęły łącznie 1308 pacjentów z wieloletnią historią napadów padaczkowych częściowych (średnio 23 lata).¹⁰

Chociaż dawka 600 mg/dobę również wykazała skuteczność w badaniach klinicznych, to jej efektywność była podobna do obserwowanej przy dawce 400 mg/dobę, natomiast tolerancja była gorsza ze względu na działania niepożądane dotyczące ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. W związku z tym dawka 600 mg/dobę nie jest zalecana, a maksymalną zalecaną dawką jest 400 mg/dobę.¹¹

Wyniki badań wykazały, że odsetek pacjentów, u których wystąpiła co najmniej 50% redukcja częstości napadów padaczkowych, wynosił odpowiednio 23% dla placebo, 34% dla lakozamidu w dawce 200 mg/dobę i 40% dla lakozamidu w dawce 400 mg/dobę.¹²

Przeprowadzono również wieloośrodkowe badanie otwarte, oceniające bezpieczeństwo i tolerancję szybkiego włączenia lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie podawania doustnego w dawce odpowiadającej dawce dożylnej, dwa razy na dobę. Badanie to przeprowadzono u dorosłych pacjentów w wieku 16-60 lat z napadami częściowymi w ramach terapii wspomagającej.¹³

Napady częściowe u dzieci i młodzieży

Mechanizm działania lakozamidu oraz patofizjologia napadów częściowych są identyczne u dzieci w wieku co najmniej 2 lat i u osób dorosłych. Skuteczność lakozamidu u dzieci w wieku co najmniej 2 lata została ekstrapolowana na podstawie danych dotyczących młodzieży i dorosłych z napadami częściowymi, przy zastosowaniu odpowiedniego dawkowania dostosowanego do wieku i masy ciała dziecka.¹⁴

Skuteczność ekstrapolowaną w ten sposób potwierdzono w podwójnie zaślepionym badaniu klinicznym z randomizacją i grupą kontrolną otrzymującą placebo. Badanie składało się z 8-tygodniowego okresu wyjściowego, 6-tygodniowego okresu stopniowego zwiększania dawki i 10-tygodniowego okresu leczenia podtrzymującego. Do badania kwalifikowano pacjentów leczonych 1-3 przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi, którzy nadal doświadczali co najmniej 2 napadów częściowych w ciągu 4 tygodni przed badaniem przesiewowym.¹⁵

Dawkowanie rozpoczynano od 2 mg/kg mc./dobę u dzieci o masie ciała poniżej 50 kg lub od 100 mg/dobę u pacjentów o masie ciała od 50 kg, w dwóch dawkach podzielonych. W okresie zwiększania dawki, dawkę lakozamidu zwiększano co tydzień o 1-2 mg/kg mc./dobę u dzieci o masie poniżej 50 kg lub o 50-100 mg/dobę u pacjentów o masie ciała od 50 kg, aż do osiągnięcia docelowego zakresu dawek leczenia podtrzymującego.¹⁶

Wyniki badania wykazały statystycznie istotną (p=0,0003) i klinicznie znaczącą redukcję częstości występowania napadów częściowych w ciągu 28 dni w grupie lakozamidu w porównaniu z placebo. Redukcja w analizie kowariancji wyniosła 31,72% (95% CI: 16,342-44,277). Ponadto, u 52,9% pacjentów w grupie lakozamidu i 33,3% w grupie placebo uzyskano co najmniej 50% zmniejszenie częstości napadów częściowych.¹⁷

Ocena jakości życia przeprowadzona przy użyciu pediatrycznego kwestionariusza wykazała, że pacjenci w obu grupach (lakozamidu i placebo) mieli podobną i stabilną jakość życia związaną ze zdrowiem podczas całego okresu leczenia.¹⁸

Napady toniczno-kloniczne pierwotnie uogólnione

Skuteczność lakozamidu w leczeniu wspomagającym pacjentów w wieku od 4 lat z uogólnioną padaczką idiopatyczną z napadami toniczno-klonicznymi pierwotnie uogólnionymi (PGTCS) została oceniona w 24-tygodniowym, randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, wieloośrodkowym badaniu klinicznym. Badanie obejmowało 12-tygodniowy wyjściowy okres historyczny, 4-tygodniowy wyjściowy okres prospektywny, 6-tygodniowy okres dostosowywania dawki i 18-tygodniowy okres leczenia podtrzymującego.¹⁹

Do badania kwalifikowano pacjentów przyjmujących stałą stabilną dawkę 1–3 leków przeciwpadaczkowych, u których wystąpiły co najmniej trzy udokumentowane napady PGTCS podczas 16-tygodniowego połączonego okresu wyjściowego. Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grupy lakozamidu (n=118) lub placebo (n=121). W badaniu wzięło udział łącznie 8 pacjentów w wieku od ≥4 do <12 lat i 16 pacjentów w wieku od ≥12 do <18 lat w grupie lakozamidu oraz, odpowiednio, 9 i 16 pacjentów w grupie placebo.²⁰

Dawki stosowane u pacjentów były zwiększane aż do osiągnięcia docelowej dawki podtrzymującej wynoszącej 12 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała poniżej 30 kg, 8 mg/kg/dobę u pacjentów o masie ciała od 30 do mniej niż 50 kg, lub 400 mg/dobę u pacjentów o masie ciała wynoszącej 50 kg lub więcej.²¹

* W przypadku grupy przyjmującej lakozamid mediana czasu do wystąpienia drugiego PGTCS nie mogła zostać oszacowana metodą Kaplana-Meiera, ponieważ u ponad 50% pacjentów nie wystąpił drugi napad PGTCS przed Dniem 166.²²

Wyniki uzyskane w podgrupie pacjentów pediatrycznych były zgodne z wynikami w populacji ogólnej, co potwierdza skuteczność lakozamidu w leczeniu napadów toniczno-klonicznych pierwotnie uogólnionych również u dzieci i młodzieży.²³