Właściwości farmakokinetyczne lakozamidu

Lakozamid charakteryzuje się przewidywalnym profilem farmakokinetycznym, który umożliwia skuteczne stosowanie leku w terapii przeciwpadaczkowej. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych etapów przemian leku w organizmie pacjenta.

Wchłanianie

Lakozamid po podaniu doustnym jest szybko i całkowicie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Biodostępność lakozamidu w postaci tabletek powlekanych wynosi w przybliżeniu 100%, co oznacza praktycznie całkowitą przyswajalność substancji czynnej. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) niezmienionego lakozamidu osiągane jest stosunkowo szybko – między 0,5 a 4 godziny po przyjęciu dawki. Na uwagę zasługuje fakt, że pokarm nie wpływa na szybkość ani stopień wchłaniania lakozamidu, co pozwala na przyjmowanie leku niezależnie od posiłków.¹

Dystrybucja

Po wchłonięciu lakozamid ulega dystrybucji w organizmie. Objętość dystrybucji wynosi w przybliżeniu 0,6 l/kg, co sugeruje ograniczone przenikanie leku do tkanek. Istotną cechą lakozamidu jest niski stopień wiązania z białkami osocza – poniżej 15%. Ta właściwość zmniejsza ryzyko interakcji lekowych na poziomie wypierania z połączeń białkowych oraz ułatwia przechodzenie substancji czynnej przez bariery biologiczne.²

Metabolizm

Metabolizm lakozamidu nie został w pełni scharakteryzowany, jednak znane są główne szlaki przemian tej substancji w organizmie. Po podaniu, 95% dawki jest wydalane z moczem w formie niezmienionej bądź w postaci metabolitów. Główną drogą biotransformacji jest O-demetylacja, prowadząca do powstania metabolitu O-desmetylowego, który stanowi mniej niż 30% dawki wydalanej z moczem.³

W moczu wykrywane są również inne metabolity lakozamidu, w tym:

• Frakcja polarna (prawdopodobnie pochodne seryny) – stanowi około 20% związków w moczu, lecz wykrywana jest jedynie w nieznacznych ilościach (0-2%) w osoczu niektórych pacjentów⁴
• Inne metabolity – wykrywane w moczu w niewielkich ilościach (0,5-2%)⁵

Badania in vitro wykazały, że w metabolizmie lakozamidu mogą uczestniczyć enzymy CYP2C9, CYP2C19 i CYP3A4, które mogą katalizować powstawanie metabolitu O-desmetylowego. Jednak badania in vivo nie potwierdziły dominującego udziału któregokolwiek z izoenzymów. Nie zaobserwowano istotnych klinicznie różnic w ekspozycji na lakozamid pomiędzy osobami intensywnie metabolizującymi (z aktywnym enzymem CYP2C19) a słabo metabolizującymi (z nieaktywnym enzymem CYP2C19). Dodatkowo badanie interakcji z omeprazolem (inhibitorem CYP2C19) nie wykazało istotnych klinicznie zmian stężenia lakozamidu w osoczu, co potwierdza niewielkie znaczenie tego szlaku metabolicznego.⁶

Na uwagę zasługuje fakt, że metabolit O-desmetylowy lakozamidu obecny jest w osoczu w stężeniu stanowiącym około 15% stężenia substancji macierzystej. Co istotne, metabolit ten nie wykazuje znanego działania farmakologicznego.⁷

Eliminacja

Lakozamid jest wydalany z krążenia ogólnego głównie przez nerki oraz poprzez procesy biotransformacji. Po podaniu znakowanego radioizotopem lakozamidu (zarówno doustnym, jak i dożylnym) wykryto około 95% radioaktywności w moczu oraz poniżej 0,5% w kale, co potwierdza dominującą rolę eliminacji nerkowej.⁸

Okres półtrwania niezmienionego lakozamidu w fazie eliminacji wynosi w przybliżeniu 13 godzin. Ta wartość umożliwia stosowanie leku dwa razy na dobę. Farmakokinetyka lakozamidu jest proporcjonalna do dawki i niezmienna w czasie, z małą zmiennością między- i wewnątrzosobniczą. Przy dawkowaniu dwa razy na dobę stan stacjonarny w osoczu jest osiągany po 3 dniach stosowania. Stężenie lakozamidu w osoczu wzrasta przy współczynniku kumulacji wynoszącym około 2.⁹

Interesującym aspektem farmakokinetyki lakozamidu jest fakt, że stężenie w osoczu po podaniu pojedynczej dawki nasycającej 200 mg jest podobne do stężenia w stanie stacjonarnym osiąganego po zastosowaniu doustnym dawki 100 mg dwa razy na dobę. Ta właściwość umożliwia szybkie osiągnięcie terapeutycznego stężenia leku w osoczu przy zastosowaniu dawki nasycającej.¹⁰

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Wpływ płci

Badania kliniczne wykazały, że płeć nie wywiera istotnego klinicznie wpływu na stężenie lakozamidu w osoczu. Oznacza to, że nie ma konieczności modyfikacji dawkowania w zależności od płci pacjenta.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę lakozamidu. Wartość pola pod krzywą stężenia (AUC) dla lakozamidu zwiększała się:

• O około 30% u pacjentów z łagodnymi i umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek
• O około 60% u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek i schyłkową niewydolnością nerek wymagających hemodializy

Powyższe zmiany występowały w porównaniu do zdrowych ochotników. Co istotne, maksymalne stężenie lakozamidu (Cmax) nie ulegało znaczącym zmianom niezależnie od stopnia zaburzenia czynności nerek.¹²

Lakozamid jest skutecznie usuwany z osocza podczas hemodializy. Po 4-godzinnej hemodializie wartość AUC lakozamidu zmniejsza się o około 50%. Z tego powodu zaleca się podanie dodatkowej dawki leku po hemodializie, aby utrzymać terapeutyczne stężenie leku w organizmie.¹³

U pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności nerek obserwuje się kilkakrotny wzrost ekspozycji na metabolit O-desmetylowy. U pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek, którzy nie byli poddawani hemodializom, poziom tego metabolitu był podwyższony i stale wzrastał w 24-godzinnym okresie pobierania próbek. Chociaż nie wykryto aktywności farmakologicznej tego metabolitu, nie jest jasne, czy zwiększona ekspozycja na metabolit u pacjentów ze schyłkową niewydolnością nerek może przyczyniać się do wystąpienia działań niepożądanych.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasa B według klasyfikacji Child-Pugh) obserwowano większe stężenia lakozamidu w osoczu – pole pod krzywą stężenia (AUC) wzrastało o około 50% powyżej normy. Istotne jest, że zwiększona ekspozycja częściowo wynikała z równoczesnych zaburzeń czynności nerek u tych pacjentów. Oceniono, że spadek klirensu pozanerkowego u pacjentów w tym badaniu odpowiadał za około 20% wzrostu wartości AUC lakozamidu.¹⁵

Farmakokinetyka lakozamidu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby nie była dotychczas oceniana, co należy uwzględnić przy planowaniu terapii w tej grupie pacjentów.¹⁶

Pacjenci w podeszłym wieku

W badaniu z udziałem osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat), obejmującym także 4 pacjentów w wieku powyżej 75 lat, zaobserwowano zmiany w farmakokinetyce lakozamidu:

• U mężczyzn w podeszłym wieku wartości AUC były wyższe o około 30% w porównaniu do młodych mężczyzn
• U kobiet w podeszłym wieku wartości AUC były wyższe o około 50% w porównaniu do młodych mężczyzn

Różnice te są częściowo związane z mniejszą masą ciała osób starszych. Po znormalizowaniu wyników względem masy ciała, różnice zmniejszyły się odpowiednio do 26% i 23%. Warto również odnotować większą zmienność ekspozycji na lakozamid u pacjentów w podeszłym wieku.^{75 lat, wartości AUC były wyższe niż u młodych mężczyzn o odpowiednio około 30 i 50%. Jest to częściowo związane z mniejszą masą ciała. Porównanie tych wartości po znormalizowaniu masy ciała wykazało różnicę odpowiednio o 26 i 23%. Zaobserwowano także większą zmienność ekspozycji.”>17}

U pacjentów w podeszłym wieku, uczestniczących w badaniu, klirens nerkowy lakozamidu był tylko nieznacznie zmniejszony. Ogólnie rzecz biorąc, nie uważa się za konieczne zmniejszanie dawki lakozamidu u pacjentów w podeszłym wieku, chyba że jest to wskazane z powodu pogorszenia czynności nerek.¹⁸