Właściwości farmakodynamiczne lakozamidu

Lakozamid, substancja aktywna produktu leczniczego Lackepila, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków przeciwpadaczkowych, klasyfikowanych jako inne leki przeciwpadaczkowe (kod ATC: N03AX18). Jest to aminokwas funkcjonalizowany o pełnej nazwie chemicznej R-2-acetamido-N-benzyl-3-metoksypropionamid, który wykazuje specyficzne działanie na poziomie komórkowym związane z kanałami jonowymi.^{1 2}

Mechanizm działania

Dokładny mechanizm działania przeciwpadaczkowego lakozamidu nie został w pełni poznany, jednak badania elektrofizjologiczne in vitro dostarczyły istotnych informacji o jego aktywności na poziomie molekularnym. Lakozamid działa poprzez wybiórczą intensyfikację procesu powolnej inaktywacji napięciowo-zależnych kanałów sodowych. Ten mechanizm prowadzi do stabilizacji błon komórkowych neuronów, które wykazują nadmierną pobudliwość, co w konsekwencji zapobiega powstawaniu i rozprzestrzenianiu się nieprawidłowych wyładowań elektrycznych w mózgu.³

Działania farmakodynamiczne

W badaniach przedklinicznych lakozamid wykazał skuteczne działanie przeciwdrgawkowe w różnorodnych zwierzęcych modelach eksperymentalnych. Substancja ta była efektywna zarówno w modelach napadów częściowych, jak i pierwotnie uogólnionych, a także w modelach opóźnionego rozwoju procesu rozniecania (kindlingu), co wskazuje na jej szerokie spektrum działania przeciwpadaczkowego.⁴

Szczególnie istotną cechą lakozamidu jest jego zdolność do synergistycznego lub addytywnego działania przeciwdrgawkowego w połączeniu z innymi lekami przeciwpadaczkowymi. W eksperymentach nieklinicznych wykazano takie działanie podczas jednoczesnego stosowania z lewetyracetamem, karbamazepiną, fenytoiną, walproinianem sodu, lamotryginą, topiramatem oraz gabapentyną. Ta właściwość ma kluczowe znaczenie w praktyce klinicznej, szczególnie w terapii skojarzeniowej.⁵

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Monoterapia lakozamidem

Skuteczność lakozamidu stosowanego w monoterapii została potwierdzona w rozległym badaniu klinicznym porównującym tę substancję z karbamazepiną CR. Badanie to przeprowadzono metodą podwójnie ślepej próby w grupach równoległych, a jego głównym celem było wykazanie co najmniej równoważnej skuteczności (non-inferiority) lakozamidu. W badaniu uczestniczyło 886 pacjentów w wieku minimum 16 lat z nowo rozpoznaną lub niedawno zdiagnozowaną padaczką, u których występowały niesprowokowane napady padaczkowe częściowe lub częściowe wtórnie uogólnione.⁶

Pacjentów randomizowano w stosunku 1:1 do grup otrzymujących karbamazepinę CR lub lakozamid w tabletkach. Dawkowanie było dostosowywane indywidualnie w zależności od odpowiedzi na leczenie i mieściło się w zakresie 400–1200 mg/dobę dla karbamazepiny CR oraz 200–600 mg/dobę dla lakozamidu. Maksymalny czas trwania leczenia wynosił 121 tygodni, z możliwością wcześniejszego zakończenia w zależności od uzyskanej odpowiedzi terapeutycznej.⁷

Wyniki badania przedstawione za pomocą estymatora czasu przeżycia Kaplana-Meiera wykazały, że częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy wyniosła 89,8% w grupie leczonej lakozamidem oraz 91,1% w grupie otrzymującej karbamazepinę CR. Skorygowana różnica bezwzględna pomiędzy metodami leczenia wyniosła -1,3% (95% CI: -5,5; 2,8), co potwierdza nie mniejszą skuteczność lakozamidu. W dłuższej perspektywie czasowej, obejmującej okres 12 miesięcy, częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych wyniosła 77,8% u pacjentów leczonych lakozamidem oraz 82,7% u pacjentów otrzymujących karbamazepinę CR.⁸

Skuteczność u pacjentów w podeszłym wieku

Analiza skuteczności lakozamidu w podgrupie pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej (62 pacjentów leczonych lakozamidem i 57 otrzymujących karbamazepinę CR) wykazała podobną częstość przypadków uwolnienia od napadów padaczkowych w okresie 6 miesięcy w obu grupach terapeutycznych. Co istotne, skuteczność w tej grupie wiekowej była zbliżona do obserwowanej w populacji ogólnej.⁹

W populacji osób w podeszłym wieku stosowano następujące dawki podtrzymujące lakozamidu:

• 200 mg/dobę u 55 pacjentów (88,7%)
• 400 mg/dobę u 6 pacjentów (9,7%)
• powyżej 400 mg/dobę u 1 pacjenta (1,6%)

¹⁰

Zmiana leczenia na monoterapię

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania lakozamidu podczas zmiany dotychczasowego leczenia na monoterapię tym lekiem oceniono w wieloośrodkowym badaniu klinicznym, przeprowadzonym metodą randomizowaną, podwójnie ślepej próby z wykorzystaniem historycznej grupy kontrolnej. Badaniem objęto 425 pacjentów w wieku 16–70 lat, którzy cierpieli z powodu niekontrolowanych napadów padaczkowych częściowych pomimo przyjmowania stałych dawek jednego lub dwóch dostępnych na rynku leków przeciwpadaczkowych.¹¹

Pacjentów randomizowano do grup otrzymujących lakozamid w dawce 400 mg lub 300 mg na dobę w stosunku 3:1. Po stopniowym zwiększaniu dawki lakozamidu i rozpoczęciu odstawiania wcześniej stosowanych przeciwpadaczkowych produktów leczniczych, monoterapię lakozamidem kontynuowano przez 57–105 dni (mediana 71 dni) u 71,5% pacjentów otrzymujących dawkę 400 mg/dobę oraz u 70,7% pacjentów w grupie 300 mg/dobę. Analiza przeprowadzona w docelowym okresie obserwacji wynoszącym 70 dni potwierdziła skuteczność lakozamidu w monoterapii po zmianie z innego leczenia przeciwpadaczkowego.¹²

Terapia wspomagająca

Skuteczność lakozamidu jako leku wspomagającego w zalecanych dawkach (200 mg/dobę, 400 mg/dobę) została potwierdzona w trzech wieloośrodkowych, randomizowanych, kontrolowanych placebo badaniach klinicznych trwających 12 tygodni. W tych badaniach wzięło udział łącznie 1308 pacjentów, u których napady częściowe występowały średnio od 23 lat.¹³

Badania te oceniały skuteczność i bezpieczeństwo lakozamidu podawanego jednocześnie z 1-3 innymi lekami przeciwpadaczkowymi u pacjentów z niekontrolowanymi napadami padaczkowymi częściowymi oraz częściowymi wtórnie uogólnionymi. Lakozamid w dawce 600 mg/dobę również wykazał skuteczność kliniczną porównywalną do dawki 400 mg/dobę, jednakże pacjenci gorzej tolerowali wyższą dawkę z powodu działań niepożądanych dotyczących ośrodkowego układu nerwowego i przewodu pokarmowego. Z tego powodu nie zaleca się stosowania dawki 600 mg/dobę, a maksymalną rekomendowaną dawką pozostaje 400 mg/dobę.¹⁴

Wyniki skuteczności w terapii wspomagającej

Wyniki badań klinicznych wykazały zależną od dawki skuteczność lakozamidu w redukcji częstości napadów padaczkowych. Ogólny odsetek pacjentów, u których uzyskano co najmniej 50% zmniejszenie częstości napadów, wynosił:

• 23% w grupie placebo
• 34% w grupie otrzymującej lakozamid w dawce 200 mg/dobę
• 40% w grupie otrzymującej lakozamid w dawce 400 mg/dobę

¹⁵

Dożylna dawka nasycająca

Właściwości farmakokinetyczne i bezpieczeństwo stosowania pojedynczej, dożylnej dawki nasycającej lakozamidu określono w wieloośrodkowym badaniu otwartym. Badanie to oceniało bezpieczeństwo i tolerancję po szybkim włączeniu lakozamidu w pojedynczej dawce dożylnej (w tym 200 mg), a następnie po podaniu doustnym dawki odpowiadającej dawce dożylnej dwa razy na dobę. Badanie przeprowadzono w terapii wspomagającej u dorosłych pacjentów w wieku od 16 do 60 lat z napadami częściowymi, potwierdzając profil bezpieczeństwa szybkiego wprowadzenia terapii drogą dożylną.¹⁶