Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Lackepila 200 mg

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania lakozamidu

Prezentowane dane przedkliniczne dotyczące bezpieczeństwa stosowania lakozamidu obejmują wyniki badań farmakologicznych, toksykologicznych oraz badań wpływu na rozród i rozwój. Istotnym aspektem tych badań jest fakt, że stężenia lakozamidu w osoczu uzyskiwane w badaniach toksyczności były zbliżone lub tylko nieznacznie wyższe od stężeń obserwowanych u pacjentów, co wskazuje na niewielki margines ekspozycji u ludzi lub jego brak.¹

Badania farmakologiczne bezpieczeństwa

W badaniach farmakologicznych bezpieczeństwa, w których lakozamid podawano dożylnie znieczulonym psom, zaobserwowano istotne zmiany w parametrach kardiologicznych. Odnotowano przejściowe wydłużenie odstępu PR i czasu trwania zespołu QRS, a także spadek ciśnienia tętniczego krwi. Efekty te były najprawdopodobniej związane z hamowaniem czynności serca. Warto podkreślić, że obserwowane zmiany pojawiały się przy stężeniach odpowiadających maksymalnej zalecanej dawce w warunkach klinicznych.²

Dodatkowo, po podaniu wyższych dawek lakozamidu (15-60 mg/kg mc.) znieczulonym psom oraz małpom z gatunku Cynomolgus zaobserwowano zaburzenia przewodzenia sercowego. Efekty te obejmowały zmniejszenie przewodzenia przedsionkowego i komorowego, blok oraz rozkojarzenie przedsionkowo-komorowe.³

Badania toksyczności dawek wielokrotnych

W badaniach toksyczności po podaniu wielokrotnych dawek lakozamidu u szczurów zaobserwowano zmiany w wątrobie o charakterze niewielkim i odwracalnym. Efekty te występowały przy dawkach około 3-krotnie wyższych niż ekspozycja kliniczna. Zidentyfikowane zmiany obejmowały:⁴

• Zwiększenie masy wątroby
• Przerost hepatocytów
• Zwiększenie stężeń enzymów wątrobowych w surowicy
• Podwyższenie poziomu cholesterolu całkowitego
• Podwyższenie poziomu trójglicerydów

Co istotne, poza przerostem hepatocytów nie zaobserwowano innych zmian histopatologicznych w wątrobie.⁵

Wpływ na rozród i rozwój

Badania oceniające toksyczny wpływ lakozamidu na rozród i rozwój osobniczy przeprowadzono u gryzoni oraz królików. W trakcie tych badań nie stwierdzono działania teratogennego substancji. Jednakże, u szczurów zaobserwowano następujące niepożądane efekty:⁶

• Wzrost liczby martwych urodzeń
• Wzrost zgonów potomstwa w okresie okołoporodowym
• Nieznaczny spadek liczebności żywego miotu
• Obniżenie masy ciała potomstwa

Należy podkreślić, że powyższe efekty obserwowano przy dawkach toksycznych dla samic, przy systemowych poziomach ekspozycji podobnych do spodziewanej ekspozycji klinicznej. Ze względu na toksyczność dla samic, niemożliwe było zbadanie wyższych poziomów ekspozycji u zwierząt, co sprawia, że dostępne dane są niewystarczające do pełnej charakterystyki potencjalnej toksyczności dla zarodka i płodu oraz działania teratogennego lakozamidu.⁷

Przenikanie przez barierę łożyskową

Istotnym aspektem oceny bezpieczeństwa stosowania lakozamidu jest jego zdolność do przenikania przez barierę łożyskową. Badania przeprowadzone na szczurach wykazały, że lakozamid i/lub jego metabolity z łatwością przenikają przez tę barierę, co może mieć znaczenie kliniczne przy stosowaniu leku u kobiet w ciąży.⁸