Właściwości farmakokinetyczne leku KETREL XR

Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu KETREL XR charakteryzują się specyficznym profilem wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania, które są kluczowe dla zrozumienia działania terapeutycznego tego leku w organizmie¹.

Wchłanianie

Kwetiapina po podaniu doustnym jest dobrze wchłaniana z przewodu pokarmowego. Po zastosowaniu tabletek o przedłużonym uwalnianiu KETREL XR, maksymalne stężenie kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu (Tmax) osiągane jest po około 6 godzinach. W stanie stacjonarnym maksymalne stężenie molowe norkwetiapiny stanowi około 35% wartości obserwowanych dla kwetiapiny².

Farmakokinetyka zarówno kwetiapiny, jak i norkwetiapiny charakteryzuje się liniowością i proporcjonalnością w stosunku do podawanej dawki, aż do dawki 800 mg podawanej raz na dobę³.

Porównanie formulacji o przedłużonym i natychmiastowym uwalnianiu

W badaniach porównawczych wykazano, że pole pod krzywą AUC dla kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę jest porównywalne z tą samą dawką dobową kwetiapiny fumaranu w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu podawanej dwa razy na dobę. Należy jednak zauważyć, że maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym dla formulacji o przedłużonym uwalnianiu. Dodatkowo, pole pod krzywą AUC norkwetiapiny jest mniejsze o 18% w przypadku produktu KETREL XR w porównaniu do tabletek o natychmiastowym uwalnianiu⁴.

Wpływ pokarmu na biodostępność

Przeprowadzone badania wykazały istotny wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Posiłek bogaty w tłuszcze powoduje znaczące statystycznie zwiększenie parametrów farmakokinetycznych:

• Cmax zwiększa się o około 50%
• AUC zwiększa się o około 20%

Warto podkreślić, że nie można wykluczyć jeszcze większego wpływu posiłków wysokotłuszczowych w przypadku tej formulacji leku. Z kolei lekki posiłek nie wywiera znaczącego wpływu na Cmax ani AUC kwetiapiny. Ze względu na te obserwacje zaleca się, aby tabletki o przedłużonym uwalnianiu KETREL XR przyjmować raz na dobę bez pokarmu⁵.

Dystrybucja

Kwetiapina charakteryzuje się znacznym stopniem wiązania z białkami osocza na poziomie około 83%, co wpływa na jej dystrybucję w organizmie⁶.

Biotransformacja

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, wydalane z moczem i kałem związki macierzyste w postaci niezmienionej stanowiły mniej niż 5% całkowitej dawki, co świadczy o znacznym stopniu metabolizmu⁷.

Badania in vitro wykazały, że głównym izoenzymem cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest CYP 3A4. Również aktywny metabolit norkwetiapina powstaje i jest eliminowany głównie przy udziale tego izoenzymu. Ustalono, że kwetiapina i kilka jej metabolitów (w tym norkwetiapina) są słabymi inhibitorami aktywności ludzkiego cytochromu P450 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w warunkach in vitro⁸.

Hamowanie cytochromu CYP in vitro zachodzi wyłącznie w stężeniach około 5 do 50 razy większych niż obserwowane u ludzi przy dawkach terapeutycznych od 300 mg do 800 mg na dobę. W związku z tymi wynikami badań in vitro jest mało prawdopodobne, aby jednoczesne stosowanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne zahamowanie metabolizmu innego leku za pośrednictwem cytochromu P450⁹.

Badania na zwierzętach wskazują, że kwetiapina może pobudzać enzymy cytochromu P450. Jednakże w celowanych badaniach interakcji przeprowadzonych u pacjentów z psychozami nie obserwowano zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny¹⁰.

Wydalanie

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji wynosi:

• dla kwetiapiny – około 7 godzin
• dla norkwetiapiny – około 12 godzin

Analiza dróg wydalania znakowanego radioaktywnie leku wskazuje, że około 73% jest wydalane przez nerki w moczu, a 21% z kałem. Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności stanowił niezmieniony lek. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu¹¹.

Właściwości farmakokinetyczne w specjalnych grupach pacjentów

Wpływ płci

Farmakokinetyka kwetiapiny nie wykazuje istotnych różnic między mężczyznami i kobietami¹².

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie średniego klirensu kwetiapiny o 30 do 50% w porównaniu z dorosłymi w wieku od 18 do 65 lat. Ta zmiana ma istotne znaczenie kliniczne i może wymagać dostosowania dawkowania w tej grupie wiekowej¹³.

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny mniejszy niż 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Jednak poszczególne wartości klirensu mieściły się w zakresie właściwym dla pacjentów z prawidłową czynnością nerek¹⁴.

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu był zmniejszony o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest głównie metabolizowana w wątrobie, u osób z zaburzeniami czynności wątroby spodziewane jest zwiększone stężenie leku w osoczu. W tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki¹⁵.

Dzieci i młodzież

Analiza danych farmakokinetycznych z badań przeprowadzonych z udziałem 9 dzieci w wieku od 10 do 12 lat i 12 nastolatków stosujących ustalone dawki 400 mg kwetiapiny 2 razy na dobę wykazała, że w stanie stacjonarnym i przy stałym dawkowaniu stężenie kwetiapiny w osoczu było na ogół podobne jak u pacjentów dorosłych. Jednakże zaobserwowano pewne różnice:

• wartość Cmax u dzieci znajdowała się w górnej granicy zakresu obserwowanego u dorosłych
• wartości AUC i Cmax aktywnego metabolitu norkwetiapiny były znacząco wyższe:
  • u dzieci (10-12 lat): AUC większe o 62%, Cmax większe o 49%
  • u młodzieży (13-17 lat): AUC większe o 28%, Cmax większe o 14%

Należy podkreślić, że brak jest dostępnych informacji na temat stosowania KETREL XR w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży¹⁶.