Specjalne ostrzeżenia
KETREL XR

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu leczniczego KETREL XR

Ze względu na różnorodne wskazania do stosowania produktu leczniczego KETREL XR (tabletki o przedłużonym uwalnianiu zawierające kwetiapinę), profil bezpieczeństwa należy zawsze rozważać indywidualnie, biorąc pod uwagę rozpoznanie kliniczne oraz stosowaną dawkę u konkretnego pacjenta. ¹

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie zaleca się stosowania kwetiapiny u dzieci i młodzieży poniżej 18. roku życia z powodu braku odpowiednich danych klinicznych. Badania z użyciem kwetiapiny w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu wykazały, że u młodszych pacjentów niektóre działania niepożądane występowały częściej niż u dorosłych, w tym: zwiększony apetyt, podwyższone stężenie prolaktyny, wymioty, nieżyt nosa i omdlenia. Ponadto zaobserwowano działania niepożądane o odmiennych konsekwencjach (objawy pozapiramidowe, drażliwość) oraz wystąpił nowy objaw niepożądany – wzrost ciśnienia tętniczego krwi. ²

Należy zauważyć, że nie przeprowadzono badań oceniających długoterminowy wpływ kwetiapiny na wzrost i dojrzewanie (leczenie powyżej 26 tygodni), a długotrwałe konsekwencje dla rozwoju poznawczego pozostają nieznane. ³

W kontrolowanych badaniach klinicznych z placebo, u dzieci i młodzieży przyjmujących kwetiapinę w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu, obserwowano zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu z grupą placebo u pacjentów leczonych z powodu schizofrenii, zaburzeń maniakalnych i depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej. ⁴

Ryzyko samobójstwa i zachowań samobójczych

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem występowania myśli samobójczych, samouszkodzeń i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do momentu osiągnięcia znaczącej klinicznie remisji. Ze względu na to, że poprawa może nie nastąpić w pierwszych tygodniach leczenia, pacjenci wymagają ścisłej obserwacji do czasu wystąpienia wyraźnej poprawy. Doświadczenia kliniczne wskazują, że ryzyko samobójstwa może paradoksalnie zwiększać się we wczesnej fazie poprawy stanu klinicznego. ⁵

Należy również uwzględnić ryzyko zachowań samobójczych po nagłym przerwaniu leczenia kwetiapiną, biorąc pod uwagę znane czynniki ryzyka leczonej choroby. ⁶

Inne zaburzenia psychiczne, w których przepisywana jest kwetiapina, również mogą wiązać się ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współistnieć z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. Dlatego u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy zachować podobne środki ostrożności jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. ⁷

Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci:

• z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie
• przejawiający przed rozpoczęciem leczenia w znacznym stopniu skłonności samobójcze
• w wieku poniżej 25 lat (metaanaliza wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych w tej grupie wiekowej podczas stosowania leków przeciwdepresyjnych w porównaniu do placebo)

⁸

Podczas terapii, szczególnie w początkowym okresie i po zmianie dawki, należy ściśle obserwować wszystkich pacjentów, zwłaszcza tych z grup zwiększonego ryzyka. Pacjentów i ich opiekunów należy uprzedzić o konieczności zwracania uwagi na objawy klinicznego nasilenia choroby, zachowania lub myśli samobójcze oraz nietypowe zmiany w zachowaniu, a w razie ich wystąpienia – o konieczności natychmiastowej konsultacji lekarskiej. ⁹

W badaniach klinicznych zaobserwowano zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u młodszych pacjentów (poniżej 25 lat) z ciężkimi epizodami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej leczonych kwetiapiną w porównaniu z grupą placebo (odpowiednio 3,0% vs 0%). Podobnie, u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi w przebiegu dużych zaburzeń depresyjnych (MDD) ryzyko to wynosiło 2,1% (3/144) dla kwetiapiny i 1,3% (1/75) dla placebo. ¹⁰

Retrospektywne badanie obserwacyjne w populacji pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazało również zwiększone ryzyko samouszkodzeń i samobójstw u pacjentów w wieku 25-64 lat bez historii samookaleczenia podczas stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z innymi lekami przeciwdepresyjnymi. ¹¹

Ryzyko zaburzeń metabolicznych

Z uwagi na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, należy regularnie monitorować:

• masę ciała
• stężenie glukozy we krwi
• profil lipidowy

Parametry te powinny być oceniane zarówno przed rozpoczęciem leczenia, jak i regularnie w jego trakcie. W przypadku pogorszenia tych parametrów należy zastosować odpowiednie postępowanie kliniczne. ¹²

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów z ciężkimi epizodami depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej i dużych zaburzeń depresyjnych leczonych kwetiapiną obserwowano zwiększoną częstość występowania objawów pozapiramidowych (EPS) w porównaniu do placebo. ¹³

Stosowanie kwetiapiny może wiązać się z rozwojem akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, często związanymi z niemożliwością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te występują najczęściej w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się te objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe. ¹⁴

Dyskinezy późne

W przypadku pojawienia się objawów późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie leczenia kwetiapiną. Objawy te mogą nasilić się lub nawet pojawić dopiero po zakończeniu terapii. ¹⁵

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną często wiąże się z sennością i podobnymi objawami sedacyjnymi. W badaniach klinicznych pacjentów z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj w pierwszych trzech dniach leczenia i miały nasilenie łagodne do umiarkowanego. ¹⁶

Pacjenci doświadczający senności o ciężkim nasileniu mogą wymagać częstszych kontroli przez minimum 2 tygodnie od pojawienia się tego objawu lub do czasu jego ustąpienia. W niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania leczenia. ¹⁷

Niedociśnienie ortostatyczne

Leczenie kwetiapiną może powodować niedociśnienie ortostatyczne i związane z nim zawroty głowy, podobnie jak senność, które najczęściej występują w początkowej fazie zwiększania dawki. Te działania niepożądane mogą zwiększać ryzyko urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. ¹⁸

Należy zachować szczególną ostrożność stosując kwetiapinę u pacjentów z:

• rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego
• chorobą naczyniową mózgu
• innymi stanami predysponującymi do niskiego ciśnienia tętniczego

W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, zwłaszcza u pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego. ¹⁹

Zespół bezdechu sennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę zgłaszano przypadki zespołu bezdechu sennego. Szczególną ostrożność należy zachować podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów:

• przyjmujących jednocześnie leki działające depresyjnie na ośrodkowy układ nerwowy
• z bezdechem sennym w wywiadzie
• z czynnikami ryzyka bezdechu sennego, np. osoby z nadwagą/otyłością lub mężczyźni

²⁰

Napady drgawkowe

W badaniach klinicznych nie wykazano różnicy w częstości występowania napadów padaczki między pacjentami leczonymi kwetiapiną a otrzymującymi placebo. Brak jest danych dotyczących częstości napadów u pacjentów z padaczką w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się ostrożność podczas leczenia kwetiapiną u pacjentów z padaczką w wywiadzie. ²¹

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny (ZZN) może wystąpić podczas leczenia przeciwpsychotycznego, w tym kwetiapiną. Objawy kliniczne ZZN obejmują:

• hipertermię
• zaburzenia stanu psychicznego
• sztywność mięśni
• zaburzenia czynności układu autonomicznego
• zwiększenie aktywności fosfokinazy kreatynowej

W przypadku wystąpienia objawów ZZN należy przerwać leczenie kwetiapiną i wdrożyć odpowiednie postępowanie. ²²

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny stwierdzano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba neutrofilów <0,5 x 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii wystąpiła w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Nie wykazano wyraźnej zależności od stosowanej dawki. <sup data-drug="KETREL XR" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="W badaniach klinicznych stwierdzano ciężką neutropenię (liczba neutrofilów 23

Prawdopodobnymi czynnikami ryzyka neutropenii są:

• wyjściowo mała liczba białych krwinek
• neutropenia indukowana lekami w wywiadzie

Jednakże w niektórych przypadkach neutropenia wystąpiła u pacjentów bez wcześniej istniejących czynników ryzyka. ²⁴

Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów spadnie poniżej 1,0 x 10⁹/l. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów infekcji, a liczba neutrofilów powinna być monitorowana do momentu przekroczenia wartości 1,5 x 10⁹/l. <sup data-drug="KETREL XR" data-section="Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania" title="Należy przerwać leczenie kwetiapiną, jeśli liczba neutrofilów wynosi 25

U pacjentów z zakażeniem lub gorączką należy rozważyć możliwość neutropenii, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne. ²⁶

Pacjentom należy zalecić natychmiastowe zgłaszanie objawów mogących wskazywać na agranulocytozę lub zakażenie (gorączka, osłabienie, letarg, ból gardła), występujących w dowolnym momencie leczenia. U takich pacjentów należy niezwłocznie oznaczyć liczbę krwinek białych i bezwzględną liczbę neutrofilów. ²⁷

Działania przeciwcholinergiczne (muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do silnego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych, co może przyczyniać się do działań niepożądanych o charakterze antycholinergicznym, zwłaszcza gdy kwetiapina jest stosowana:

• w zalecanych dawkach
• w skojarzeniu z innymi lekami o działaniu antycholinergicznym
• w przypadku przedawkowania

²⁸

Kwetiapinę należy stosować ostrożnie u pacjentów:

• przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym
• z zatrzymaniem moczu (obecnie lub w wywiadzie)
• z klinicznie istotnym przerostem gruczołu krokowego
• z niedrożnością jelit lub podobnymi schorzeniami
• ze zwiększonym ciśnieniem wewnątrzgałkowym
• z jaskrą

²⁹

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, może znacząco zmniejszać stężenie kwetiapiny w osoczu, co potencjalnie wpływa na skuteczność leczenia. ³⁰

U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe, leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko odstawienia induktora. Wszelkie zmiany w zakresie stosowania induktora powinny być dokonywane stopniowo, a w razie potrzeby induktor należy zastąpić lekiem nie wpływającym na enzymy wątrobowe (np. sodu walproinianem). ³¹

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano przyrost masy ciała. Należy regularnie monitorować masę ciała pacjenta i postępować zgodnie z wytycznymi dotyczącymi leczenia przeciwpsychotycznego. ³²

Hiperglikemia

W związku ze stosowaniem kwetiapiny rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii oraz rozwoju lub zaostrzenia cukrzycy, sporadycznie z kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym kilka przypadków śmiertelnych. ³³

W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednie monitorowanie kliniczne zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. ³⁴

Wszyscy pacjenci leczeni kwetiapiną powinni być obserwowani pod kątem objawów hiperglikemii (polidypsja, poliuria, polifagia, osłabienie). Pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka jej rozwoju powinni być regularnie monitorowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii. ³⁵

Zaburzenia gospodarki lipidowej

W badaniach klinicznych z kwetiapiną obserwowano niekorzystne zmiany w profilu lipidowym:

• zwiększenie stężenia triglicerydów
• zwiększenie stężenia cholesterolu LDL
• zwiększenie stężenia cholesterolu całkowitego
• zmniejszenie stężenia cholesterolu HDL

W przypadku zwiększenia stężenia lipidów należy postępować zgodnie z przyjętą praktyką kliniczną. ³⁶

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych i przy stosowaniu zgodnym z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie stwierdzono trwałego wydłużenia odstępu QT. Niemniej jednak, po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki wydłużenia odstępu QT zarówno przy dawkach terapeutycznych, jak i po przedawkowaniu. ³⁷

Należy zachować szczególną ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów:

• z chorobami układu sercowo-naczyniowego
• z wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie rodzinnym
• stosujących jednocześnie leki wydłużające odstęp QT
• stosujących jednocześnie leki neuroleptyczne, szczególnie w podeszłym wieku
• z wrodzonym zespołem wydłużonego odstępu QT
• z zastoinową niewydolnością serca
• z przerostem mięśnia sercowego
• z hipokaliemią
• z hipomagnezemią

³⁸

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

Podczas badań klinicznych i w okresie po wprowadzeniu kwetiapiny do obrotu zgłaszano przypadki kardiomiopatii i zapalenia mięśnia sercowego. W razie podejrzenia tych schorzeń należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną. ³⁹

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano ciężkie skórne reakcje niepożądane (SCAR), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu, takie jak:

• zespół Stevensa-Johnsona (SJS)
• toksyczna nekroliza naskórka (TEN)
• reakcja na lek z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS)

Objawami tych reakcji często są: rozległa wysypka skórna lub złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i eozynofilia. Jeśli pojawią się objawy sugerujące ciężką reakcję skórną, należy natychmiast przerwać podawanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne leczenie. ⁴⁰

Objawy odstawienia

Po nagłym zaprzestaniu podawania kwetiapiny mogą wystąpić ostre objawy odstawienia, takie jak:

• bezsenność
• nudności
• bóle głowy
• biegunka
• wymioty
• zawroty głowy
• rozdrażnienie

Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni. ⁴¹

Stosowanie u osób w podeszłym wieku

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych. W badaniach klinicznych u pacjentów z demencją obserwowano 3-krotne zwiększenie ryzyka powikłań naczyniowo-mózgowych po zastosowaniu niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych. ⁴²

Metaanaliza wykazała, że u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu demencji wystąpiło zwiększone ryzyko zgonu związane ze stosowaniem atypowych leków przeciwpsychotycznych. W badaniach z kwetiapiną w tej populacji (n=710, średni wiek 83 lata, zakres 56-99 lat) wskaźnik śmiertelności wynosił 5,5% w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu do 3,2% w grupie placebo. ⁴³

Szczególną ostrożność należy zachować przy stosowaniu kwetiapiny u pacjentów w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona lub parkinsonizmem. Retrospektywne badanie obserwacyjne wykazało zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów powyżej 65 lat z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi leczonych kwetiapiną. Związek ten nie występował po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. ^{65 lat leczonych kwetiapiną. Nie obserwowano tego związku po wykluczeniu pacjentów z chorobą Parkinsona z analizy. Należy zachować ostrożność, jeśli kwetiapina jest przepisywana pacjentom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.”>44}

Zaburzenia połykania

U pacjentów stosujących kwetiapinę zgłaszano zaburzenia połykania. Należy zachować ostrożność podczas stosowania leku u pacjentów z ryzykiem zachłystowego zapalenia płuc. ⁴⁵

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie jest czynnikiem ryzyka niedrożności jelit. Oba zaburzenia zgłaszano podczas stosowania kwetiapiny, w tym przypadki zakończone zgonem u pacjentów z wysokim ryzykiem niedrożności jelit, takich jak:

• przyjmujący jednocześnie wiele leków zmniejszających motorykę jelit
• osoby, które mogą nie zgłaszać objawów zaparcia

Pacjenci z zaparciami lub niedrożnością jelit wymagają dokładnego monitorowania i pilnej interwencji. ⁴⁶

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Podczas stosowania leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (VTE). U pacjentów leczonych przeciwpsychotycznie często występują nabyte czynniki ryzyka VTE, dlatego przed rozpoczęciem leczenia i w jego trakcie należy identyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka i wdrażać odpowiednie działania profilaktyczne. ⁴⁷

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych i po wprowadzeniu produktu do obrotu zgłaszano przypadki zapalenia trzustki. Chociaż nie wszystkie przypadki były związane z czynnikami ryzyka, u wielu pacjentów występowały czynniki predysponujące, takie jak:

• podwyższone stężenie triglicerydów
• obecność kamieni żółciowych
• spożywanie alkoholu

⁴⁸

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z kwasem walproinowym lub litem w ostrych epizodach manii o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone, jednak terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Badania wykazały efekt addycyjny w 3. tygodniu leczenia. ⁴⁹

Informacje dotyczące substancji pomocniczych

Produkt leczniczy KETREL XR zawiera laktozę i nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy. ⁵⁰

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu w jednej tabletce, co oznacza, że praktycznie jest „wolny od sodu”. ⁵¹

Nieprawidłowe stosowanie i nadużywanie

Zgłaszano przypadki nieprawidłowego stosowania i nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność przy przepisywaniu leku pacjentom z historią nadużywania substancji psychoaktywnych lub alkoholu. ⁵²