Mechanizm działania kwetiapiny

Kwetiapina, substancja czynna leku KETREL XR, należy do grupy atypowych leków przeciwpsychotycznych, klasyfikowanych farmakologicznie jako diazepiny, oksazepiny i tiazepiny (kod ATC: N05A H04). Mechanizm działania kwetiapiny oraz jej aktywnego metabolitu, norkwetiapiny, opiera się na interakcji z różnymi receptorami neuroprzekaźników w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Oba związki wykazują powinowactwo do receptorów serotoninowych (5HT2) oraz dopaminowych D1 i D2 w mózgu. Najważniejszą cechą farmakodynamiczną kwetiapiny jest jej selektywne działanie na receptory 5HT2 w porównaniu do receptorów D2, co przekłada się na kliniczne właściwości przeciwpsychotyczne przy jednoczesnym niskim ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych w porównaniu z klasycznymi neuroleptykami.²

Kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują istotnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, natomiast charakteryzują się:

• Dużym powinowactwem do receptorów histaminergicznych
• Dużym powinowactwem do receptorów alfa1-adrenergicznych
• Umiarkowanym powinowactwem do receptorów alfa2-adrenergicznych

Profil receptorowy obu związków różni się w zakresie oddziaływania na receptory muskarynowe – kwetiapina wykazuje słabe powinowactwo lub nie ma go wcale, podczas gdy norkwetiapina charakteryzuje się średnim do dużego powinowactwem do tych receptorów, co może tłumaczyć działanie antycholinergiczne.³

Dodatkowy mechanizm działania norkwetiapiny obejmuje hamowanie czynnika transportującego norepinefrynę (NET) oraz częściowe działanie agonistyczne na receptory 5HT1A, co może przyczyniać się do skuteczności przeciwdepresyjnej kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu.⁴

Aktywność farmakologiczna w badaniach przedklinicznych

W badaniach przedklinicznych kwetiapina wykazała szereg efektów charakterystycznych dla leków przeciwpsychotycznych:

• Aktywność przeciwpsychotyczną w teście odruchu unikania
• Hamowanie działania agonistów dopaminy, co potwierdzono w testach behawioralnych i elektrofizjologicznych
• Zwiększanie stężenia metabolitów dopaminy – neurochemicznego wskaźnika blokady receptorów D2
• Brak wywoływania nadwrażliwości receptorów D₂ w długotrwałym stosowaniu
• Słabe działanie kataleptyczne w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D₂
• Wybiórcze hamowanie przewodnictwa w neuronach układu limbicznego przy długookresowym stosowaniu, bez wpływu na neurony dopaminergiczne układu nigrostriatalnego
• Minimalne wywoływanie objawów dystonii u małp rodzaju Cebus, zarówno uwrażliwionych na działanie neuroleptyków, jak i nieotrzymujących uprzednio produktów leczniczych

Wyniki te wskazują na atypowy profil farmakologiczny kwetiapiny z niskim potencjałem wywoływania objawów pozapiramidowych.⁵

Skuteczność kliniczna w poszczególnych wskazaniach

Schizofrenia

Skuteczność kwetiapiny w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w dwóch kluczowych badaniach klinicznych:⁶

• 6-tygodniowym badaniu kontrolowanym placebo u pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii
• Kontrolowanym badaniu klinicznym u pacjentów ze stabilną schizofrenią, w którym dokonano zamiany z tabletek o natychmiastowym uwalnianiu na tabletki o przedłużonym uwalnianiu

W badaniu kontrolowanym placebo stosowanie kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 400, 600 i 800 mg/dobę prowadziło do istotnej statystycznie poprawy objawów psychotycznych w porównaniu z placebo, ocenionej za pomocą skali PANSS. Efekt terapeutyczny był silniejszy przy dawkach 600 i 800 mg/dobę niż przy dawce 400 mg/dobę.⁷

W badaniu oceniającym zamianę postaci leku wykazano, że u pacjentów ustabilizowanych na kwetiapinie w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach od 400 do 800 mg, skuteczność leczenia została utrzymana po zmianie na równoważną dawkę dobową kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu stosowaną raz na dobę.⁸

Długoterminowa skuteczność kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu została potwierdzona w badaniu pacjentów ze stabilną schizofrenią, którzy przez 16 tygodni otrzymywali terapię podtrzymującą. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło zaledwie 14,3% w grupie leczonej kwetiapiną w porównaniu do 68,2% w grupie otrzymującej placebo. Średnia dawka stosowana w tym badaniu wynosiła 669 mg. Podczas długotrwałego leczenia (do 9 miesięcy, mediana 7 miesięcy) nie zaobserwowano nowych działań niepożądanych, szczególnie nie stwierdzono wzrostu częstości występowania objawów pozapiramidowych i przyrostu masy ciała.⁹

Choroba dwubiegunowa

Skuteczność kwetiapiny w chorobie dwubiegunowej została potwierdzona w wielu badaniach klinicznych dotyczących zarówno epizodów maniakalnych, jak i depresyjnych.¹⁰

W leczeniu epizodów maniakalnych:

• W dwóch badaniach klinicznych kwetiapina w monoterapii wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych w 3. i 12. tygodniu leczenia
• Badanie kliniczne z kwetiapiną w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu również potwierdziło jej znaczącą skuteczność w porównaniu z placebo, przy stosowaniu dawek od 400 do 800 mg/dobę (średnia dawka 600 mg/dobę)
• Dane dotyczące stosowania kwetiapiny z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych są ograniczone, jednak takie leczenie skojarzone było dobrze tolerowane
• W 3. tygodniu zaobserwowano efekt addycyjny przy leczeniu skojarzonym, jednak w 6. tygodniu taki efekt nie występował

W randomizowanym, 6-tygodniowym badaniu z zastosowaniem kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w połączeniu z litem w porównaniu z placebo i kwetiapiną u osób z ostrymi epizodami manii wykazano poprawę w skali Younga (YMRS) o 2,8 punktu więcej w grupie otrzymującej dodatkowy lit. Odpowiedź na leczenie (zdefiniowana jako ≥50% poprawa w skali YMRS) wystąpiła u 79% pacjentów w grupie z litem w porównaniu do 68% w grupie placebo.¹¹

W leczeniu epizodów depresyjnych w chorobie dwubiegunowej I lub II typu:

• Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg/dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji wartości w skali MADRS
• W czterech dodatkowych 8-tygodniowych badaniach klinicznych kwetiapina w postaci tabletek o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg była znacząco skuteczniejsza niż placebo w redukcji objawów depresji i poprawie według skali MADRS
• Nie stwierdzono różnicy w odpowiedzi między dawkami 300 mg i 600 mg

W dwóch badaniach zapobiegania nawrotom kwetiapina stosowana razem z lekami stabilizującymi nastrój wykazała większą skuteczność niż monoterapia stabilizatorami nastroju w wydłużaniu czasu do nawrotu zmienionego nastroju (maniakalnego, mieszanego lub depresyjnego).¹²

W długotrwałym badaniu (do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z chorobą dwubiegunową I typu, kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu. Zmiany nastroju zaobserwowano u 22,5% pacjentów leczonych kwetiapiną, 51,5% pacjentów otrzymujących placebo i 26,1% w grupie leczonej litem.¹³

Duże epizody depresyjne w zaburzeniach depresyjnych (MDD)

Kwetiapina w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu jest wskazana wyłącznie do stosowania w leczeniu skojarzonym zaburzeń depresyjnych. W dwóch krótkotrwałych (6-tygodniowych) badaniach obejmujących pacjentów z nieadekwatną odpowiedzią na co najmniej jeden lek przeciwdepresyjny, kwetiapina w dawkach 150 mg i 300 mg na dobę, podawana jako leczenie wspomagające do trwającej terapii przeciwdepresyjnej, wykazała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym. Poprawa objawów depresyjnych została oceniona na podstawie zmniejszenia wyniku w skali MADRS (średnia zmiana LS vs. placebo: 2-3,3 punktu).¹⁴

W monoterapii ciężkich zaburzeń depresyjnych (wskazanie nie jest zatwierdzone dla tabletek o przedłużonym uwalnianiu) przeprowadzono kilka badań klinicznych:

• W trzech z czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań kwetiapina w dawkach 50, 150 i 300 mg/dobę wykazała lepszą skuteczność niż placebo w łagodzeniu objawów depresyjnych
• W badaniach zapobiegania nawrotom, pacjenci ustabilizowani na kwetiapinie przez co najmniej 12 tygodni, a następnie losowo przydzieleni do grupy aktywnego leczenia lub placebo, rzadziej doświadczali nawrotów podczas terapii kwetiapiną (14,2% vs 34,4% w grupie placebo)
• W 9-tygodniowym badaniu u pacjentów w podeszłym wieku (66-89 lat) bez otępienia, z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, kwetiapina w dawkach 50-300 mg/dobę wykazała znacząco większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów depresyjnych

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, częstość występowania objawów pozapiramidowych różniła się w zależności od wskazania:¹⁵

• W schizofrenii: 7,8% w grupie kwetiapiny vs 8,0% w grupie placebo
• W epizodach maniakalnych choroby dwubiegunowej: 11,2% w grupie kwetiapiny vs 11,4% w grupie placebo
• W epizodach depresyjnych choroby dwubiegunowej: 8,9% w grupie kwetiapiny vs 3,8% w grupie placebo
• W ciężkich zaburzeniach depresyjnych: 5,4% w grupie kwetiapiny vs 3,2% w grupie placebo
• U pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi: 9,0% w grupie kwetiapiny vs 2,3% w grupie placebo

Warto zauważyć, że częstość pojedynczych objawów pozapiramidowych (akatyzji, zaburzeń pozapiramidowych, drżeń, dyskinezji, dystonii, niepokoju, mimowolnych skurczów mięśni, nadaktywności psychoruchowej i sztywności mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup.¹⁶

W randomizowanym badaniu porównującym skojarzenie kwetiapiny z litem vs kwetiapiny z placebo u pacjentów z ostrymi epizodami manii, częstość występowania objawów pozapiramidowych była znacznie wyższa w grupie otrzymującej dodatkowo lit (16,8%) niż w grupie otrzymującej placebo (6,6%). Głównym objawem było drżenie, zgłaszane u 15,6% pacjentów z grupy litu w porównaniu do 4,9% w grupie placebo.¹⁷

Wpływ na masę ciała

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo (trwających 3-8 tygodni) z ustalonymi dawkami kwetiapiny, zaobserwowano zależne od dawki zwiększenie masy ciała:¹⁸

• 0,8 kg przy dawce 50 mg/dobę
• 1,4 kg przy dawce 600 mg/dobę
• Mniejszy przyrost przy dawce 800 mg/dobę
• W porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo

Odsetek pacjentów, których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, wahał się od 5,3% dla dawki 50 mg/dobę do 15,5% dla dawki 400 mg/dobę (z mniejszym wzrostem dla dawek 600 i 800 mg/dobę), w porównaniu z 3,7% w grupie placebo.¹⁹

W badaniu z zastosowaniem litu i kwetiapiny vs placebo i kwetiapiny, u większej liczby pacjentów (8%) z grupy otrzymującej kwetiapinę z litem wystąpił wzrost masy ciała o ≥7% w porównaniu do 4,7% w grupie kwetiapiny z placebo.²⁰

W dłuższych badaniach klinicznych dotyczących zapobiegania nawrotom, średnie zwiększenie masy ciała wynosiło:²¹

• W grupie kwetiapiny:
  • 2,56 kg w okresie otwartym (4-36 tygodni)
  • 3,22 kg do 48. tygodnia okresu randomizacji (w porównaniu z okresem otwartym)
• W grupie placebo:
  • 2,39 kg w okresie otwartym
  • 0,89 kg do 48. tygodnia okresu randomizowanego (w porównaniu z okresem otwartym)

Neutropenia i parametry krwi

W krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, częstość wystąpienia spadku liczby neutrofilów poniżej 1,5×10⁹/l wynosiła 1,9% u pacjentów otrzymujących kwetiapinę i 1,5% u pacjentów otrzymujących placebo. Częstość zmian do poziomów >0,5 – <1,0 x 10⁹/l była jednakowa (0,2%) w obu grupach.<sup data-drug="KETREL XR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich krótkoterminowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby krwinek obojętnochłonnych do wartości 0,5 – 22

Analizując wszystkie badania kliniczne (kontrolowane placebo, otwarte, z aktywną kontrolą), u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l, częstość wystąpienia przynajmniej jednorazowego spadku liczby neutrofilów poniżej 1,5×10⁹/l wynosiła 2,9%, a spadku poniżej 0,5 x 10⁹/l – 0,21% u pacjentów leczonych kwetiapiną.<sup data-drug="KETREL XR" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z kontrolą innego produktu leczniczego), u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5×10⁹/l częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby krwinek obojętnochłonnych do wartości <1,5×10⁹/l wynosiła 2,9%, natomiast częstość wystąpienia przynajmniej raz zmiany liczby neutrofilów do wartości 23

Wpływ na hormony tarczycy

Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężenia hormonów tarczycy. Częstość zmian stężenia hormonu tyreotropowego (TSH) wynosiła 3,2% w grupie kwetiapiny wobec 2,7% w grupie placebo. Częstość wzajemnych, potencjalnie istotnych klinicznie zmian stężenia trijodotyroniny (T3) i TSH była rzadka, a obserwowane zmiany stężenia hormonów tarczycy zazwyczaj nie wiązały się z objawami klinicznymi niedoczynności tarczycy.²⁴

Zmniejszenie stężenia całkowitej i wolnej tyroksyny (T4) osiągało maksimum podczas pierwszych 6 tygodni leczenia i nie utrzymywało się podczas długoterminowej terapii. W około 2/3 wszystkich przypadków, zaprzestanie leczenia kwetiapiną wiązało się z odwróceniem wpływu na stężenie całkowitej i wolnej T4, niezależnie od czasu trwania terapii.²⁵

Zaćma/zmętnienie soczewki

W badaniach klinicznych mających na celu określenie potencjału kataraktogennego kwetiapiny (200-800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był wyższy dla kwetiapiny (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%) u pacjentów leczonych co najmniej 21 miesięcy.²⁶

Skuteczność i bezpieczeństwo stosowania u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna

Skuteczność kwetiapiny u dzieci i młodzieży została oceniona w trzech kontrolowanych placebo badaniach klinicznych:²⁷

• 3-tygodniowym badaniu w leczeniu manii (284 pacjentów z USA w wieku 10-17 lat), w którym u około 45% pacjentów rozpoznano również ADHD
• 6-tygodniowym badaniu w leczeniu schizofrenii (222 pacjentów w wieku 13-17 lat)
• Badaniu w leczeniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej (10-17 lat)

We wszystkich badaniach wykluczono pacjentów z rozpoznanym brakiem reakcji na kwetiapinę. Leczenie rozpoczynano od dawki 50 mg/dobę, a następnie zwiększano ją stopniowo do dawek docelowych (w manii 400-600 mg/dobę, w schizofrenii 400-800 mg/dobę).²⁸

W badaniu dotyczącym manii, różnica w średniej zmianie wyniku w skali YMRS (aktywne leczenie minus placebo) wyniosła -5,21 dla dawki 400 mg/dobę i -6,56 dla dawki 600 mg/dobę. Wskaźnik odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wyniósł 64% dla dawki 400 mg/dobę, 58% dla dawki 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.²⁹

W badaniu dotyczącym schizofrenii, różnica w średniej zmianie wyniku w skali PANSS wyniosła -8,16 dla dawki 400 mg/dobę i -9,29 dla dawki 800 mg/dobę. Nie wykazano przewagi żadnej z dawek w porównaniu z placebo pod względem odsetka pacjentów odpowiadających na leczenie (odpowiedź zdefiniowana jako ≥30% redukcja wyniku w skali PANSS).^{= 30% redukcja w porównaniu z wartościami wyjściowymi w skali PANSS w punktacji ogólnej).”>30}

W badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej nie potwierdzono skuteczności kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii.³¹

Brak danych dotyczących zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.³²

Bezpieczeństwo stosowania

W krótkoterminowych badaniach klinicznych z udziałem pacjentów pediatrycznych, częstość występowania objawów pozapiramidowych wynosiła:³³

• W badaniu schizofrenii: 12,9% dla kwetiapiny vs 5,3% dla placebo
• W badaniu manii w przebiegu choroby dwubiegunowej: 3,6% vs 1,1%
• W badaniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej: 1,1% vs 0%

Przyrost masy ciała o ≥7% w stosunku do wartości wyjściowej obserwowano u:³⁴

• 17% pacjentów leczonych kwetiapiną vs 2,5% otrzymujących placebo w badaniach schizofrenii i manii w przebiegu choroby dwubiegunowej
• 13,7% pacjentów leczonych kwetiapiną vs 6,8% otrzymujących placebo w badaniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej

Częstość przypadków związanych z samobójstwem wyniosła:³⁵

• 1,4% dla kwetiapiny vs 1,3% dla placebo w badaniu schizofrenii
• 1,0% dla kwetiapiny vs 0% dla placebo w badaniu manii w przebiegu choroby dwubiegunowej
• 1,1% dla kwetiapiny vs 0% dla placebo w badaniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej

W trakcie przedłużonej obserwacji po badaniu dotyczącym depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej odnotowano dwa dodatkowe przypadki związane z samobójstwem, z czego jeden u pacjenta podczas terapii kwetiapiną.

Bezpieczeństwo długoterminowe oceniono w 26-tygodniowym otwartym badaniu, będącym kontynuacją wyżej wymienionych badań klinicznych. U dzieci i młodzieży stosujących kwetiapinę w dawkach od 400 do 800 mg na dobę obserwowano: zwiększenie ciśnienia tętniczego, zwiększenie apetytu, objawy pozapiramidowe i zwiększone stężenie prolaktyny częściej niż u dorosłych pacjentów.³⁶

W odniesieniu do przyrostu masy ciała, po uwzględnieniu prawidłowego wzrostu w dłuższym okresie, przyjęto jako klinicznie istotną zmianę zwiększenie wskaźnika BMI o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego od wartości początkowych. Po 26 tygodniach leczenia kwetiapiną 18,3% pacjentów spełniło to kryterium.³⁷