Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Dane przedkliniczne dotyczące ketoprofenu obejmują szereg badań oceniających jego toksyczność ostrą i przewlekłą, potencjał rakotwórczy, mutagenny oraz wpływ na rozrodczość. Informacje te są kluczowe dla pełnej oceny bezpieczeństwa stosowania leku Ketonal DUO 150 mg kapsułki o przedłużonym uwalnianiu, twarde.¹

Toksyczność po podaniu jednorazowym

W badaniach toksyczności ostrej ketoprofenu po podaniu doustnym, wyznaczono wartość LD50, która różni się znacząco u poszczególnych gatunków zwierząt laboratoryjnych:

• u myszy – 360 mg/kg masy ciała
• u szczurów – 160 mg/kg masy ciała
• u świnek morskich – 1300 mg/kg masy ciała

Powyższe dane wskazują na znaczące różnice międzygatunkowe w tolerancji na ketoprofen przy podaniu jednorazowym.²

Toksyczność po podaniu wielokrotnym

Przeprowadzono szereg badań dotyczących toksyczności ketoprofenu po podaniu wielokrotnym na różnych modelach zwierzęcych.

Badania czterotygodniowe

W badaniu czterotygodniowym na szczurach testowano ketoprofen w trzech poziomach dawkowania: 2 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 18 mg/kg mc. podawany drogą doustną. W grupie otrzymującej najwyższą dawkę (18 mg/kg mc.) odnotowano:

• śmiertelność na poziomie 10% zwierząt między 6 a 30 dniem badania
• wystąpienie owrzodzeń błony śluzowej jelit u części zwierząt

U psów otrzymujących ketoprofen w dawce 18 mg/kg mc. obserwowano jedynie owrzodzenia żołądka, przy czym wszystkie zwierzęta przeżyły eksperyment.³

Dla porównania, w tym samym badaniu zastosowanie indometacyny – innego niesteroidowego leku przeciwzapalnego, wiązało się ze znacznie wyższą toksycznością:

• dawka 6 mg/kg mc. – 50% śmiertelność (zwierzęta padłe lub uśmiercone)
• dawka 18 mg/kg mc. – 100% śmiertelność (wszystkie zwierzęta padłe lub uśmiercone)

Porównanie to wskazuje na stosunkowo lepszy profil bezpieczeństwa ketoprofenu w odniesieniu do działań niepożądanych z przewodu pokarmowego.⁴

Badania sześciomiesięczne

W długoterminowym badaniu trwającym 6 miesięcy, szczurom podawano ketoprofen w trzech dawkach: 3 mg/kg mc., 6 mg/kg mc. oraz 9 mg/kg mc. Wyniki tego eksperymentu wykazały:

• Po 8 tygodniach padło lub zostało uśmierconych 53% samców z grupy otrzymującej 6 mg/kg mc.
• Z grupy otrzymującej 9 mg/kg mc., padło lub zostało uśmierconych 67% samców i 20% samic
• U zwierząt otrzymujących najwyższą dawkę (9 mg/kg mc.) zaobserwowano:
  • zmniejszenie stężenia białka w osoczu
  • zwiększenie masy śledziony
  • zwiększenie masy wątroby

Co istotne, badanie histopatologiczne tkanek zwierząt, które przeżyły eksperyment, nie wykazało istotnych zmian strukturalnych.⁵

Rakotwórczość i genotoksyczność

Ocena potencjału rakotwórczego ketoprofenu przeprowadzona na myszach, którym podawano lek w dawkach do 32 mg/kg mc. na dobę, nie wykazała działania karcynogennego. W teście Amesa, który jest standardowym badaniem do oceny potencjału mutagennego substancji chemicznych, ketoprofen nie wykazywał działania mutagennego.⁶

Wpływ na rozrodczość

Badania wpływu ketoprofenu na rozrodczość wykazały różnorodne efekty w zależności od płci i gatunku zwierząt:

1. Wpływ na samce:
   • U samców szczurów dawki do 9 mg/kg mc. na dobę nie miały istotnego wpływu na zdolność reprodukcji
   • U samców szczurów i psów odnotowano zahamowanie spermatogenezy
   • U psów i samców małp duże dawki ketoprofenu powodowały zmniejszenie masy jąder
2. Wpływ na samice:
   • U samic szczurów dawki 6-9 mg/kg mc. na dobę powodowały zmniejszenie liczby miejsc implantacji

Powyższe dane wskazują, że ketoprofen może wpływać na płodność u zwierząt, szczególnie przy wyższych dawkach.⁷

Teratogenność

Ocena potencjalnego działania teratogennego ketoprofenu przeprowadzona została na różnych gatunkach zwierząt:

• U myszy otrzymujących dawki do 12 mg/kg mc. na dobę nie obserwowano działania teratogennego ani szkodliwego wpływu na płód
• U szczurów otrzymujących dawki do 9 mg/kg mc. na dobę również nie wykazano działania teratogennego ani szkodliwego wpływu na płód
• U samic królików ketoprofen w dawkach toksycznych powodował uszkodzenia płodu, jednak nie wykazywał działania teratogennego

Powyższe dane wskazują, że ketoprofen nie posiada potencjału teratogennego w dawkach terapeutycznych, co stanowi istotną informację dotyczącą bezpieczeństwa jego stosowania.⁸

Podsumowanie badań przedklinicznych

Badania przedkliniczne ketoprofenu, substancji czynnej leku Ketonal DUO, dostarczają kompleksowych informacji o profilu bezpieczeństwa tej substancji. Dane te wskazują na potencjalne działania niepożądane, głównie ze strony przewodu pokarmowego, które obserwowano przy wysokich dawkach. Jednocześnie nie wykazano potencjału rakotwórczego, mutagennego czy teratogennego w stosowanych dawkach terapeutycznych. Profil bezpieczeństwa ketoprofenu w badaniach przedklinicznych jest porównywalny lub lepszy w porównaniu do innych niesteroidowych leków przeciwzapalnych, jak wykazano w badaniu porównawczym z indometacyną.⁹