Właściwości farmakokinetyczne kwetiapiny

Poniższy opis przedstawia szczegółową charakterystykę farmakokinetyczną kwetiapiny zawartej w produkcie leczniczym Ketilept Retard, ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji oraz specyficznych aspektów farmakokinetycznych w wybranych grupach pacjentów.

Wchłanianie

Kwetiapina podana doustnie charakteryzuje się dobrą absorpcją. Po zastosowaniu produktu w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu, maksymalne stężenie (Cmax) kwetiapiny oraz jej aktywnego metabolitu – norkwetiapiny w osoczu osiągane jest po około 6 godzinach od przyjęcia leku (tmax). W stanie stacjonarnym, maksymalne stężenie molowe aktywnego metabolitu norkwetiapiny wynosi około 35% wartości uzyskiwanych dla związku macierzystego.¹

Farmakokinetyka kwetiapiny i norkwetiapiny wykazuje liniowość i proporcjonalność do dawki w zakresie stosowanych dawek terapeutycznych aż do 800 mg podawanych raz na dobę. Powierzchnia pola pod krzywą stężenie-czas (AUC) dla kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu podawanej raz na dobę jest porównywalna do wartości uzyskiwanej dla takiej samej dawki dobowej kwetiapiny fumaranu w postaci o natychmiastowym uwalnianiu podawanej dwa razy na dobę. Należy jednak zaznaczyć, że maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest o 13% mniejsze w stanie stacjonarnym przy stosowaniu formy o przedłużonym uwalnianiu. Ponadto, pole pod krzywą AUC dla norkwetiapiny jest mniejsze o 18% w przypadku stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do postaci o natychmiastowym uwalnianiu.²

Wpływ pokarmu na biodostępność

Badania oceniające wpływ pokarmu na biodostępność kwetiapiny wykazały, że pokarm bogaty w tłuszcze znacząco zwiększa parametry farmakokinetyczne kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu. Obserwowano wzrost wartości Cmax o 50% oraz AUC o 20%. Natomiast lekki posiłek nie wywiera istotnego wpływu na te parametry. Z uwagi na możliwy, silniejszy wpływ posiłków wysokotłuszczowych na biodostępność kwetiapiny, zaleca się przyjmowanie produktu Ketilept Retard raz na dobę bez pokarmu.³

Dystrybucja

Kwetiapina charakteryzuje się wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 83%. Ten parametr może wpływać na dystrybucję leku w organizmie oraz na potencjalne interakcje z innymi substancjami silnie wiążącymi się z białkami osocza.⁴

Metabolizm

Kwetiapina podlega intensywnemu metabolizmowi wątrobowemu. Po podaniu znakowanej radioaktywnie kwetiapiny, związek macierzysty w postaci niezmienionej jest wydalany z moczem i kałem w ilości mniejszej niż 5% podanej dawki. Badania in vitro potwierdziły, że głównym izoenzymem cytochromu P450 uczestniczącym w metabolizmie kwetiapiny jest CYP3A4. Również norkwetiapina – aktywny metabolit kwetiapiny, jest wytwarzana i eliminowana głównie przy udziale tego izoenzymu.⁵

Zarówno kwetiapina, jak i jej metabolity (w tym norkwetiapina) wykazują słabe właściwości inhibicyjne w stosunku do izoenzymów cytochromu P450: 1A2, 2C9, 2C19, 2D6 i 3A4 w warunkach in vitro. Efekt hamujący obserwowano jedynie przy stężeniach około 5 do 50 razy większych niż stężenia osiągane u ludzi przy stosowaniu dawek terapeutycznych (300-800 mg na dobę). Z tego względu mało prawdopodobne jest, aby jednoczesne podawanie kwetiapiny z innymi lekami powodowało klinicznie istotne inhibicje metabolizmu tych leków za pośrednictwem układu cytochromu P450.⁶

Badania na modelach zwierzęcych sugerują, że kwetiapina może działać indukcyjnie na enzymy cytochromu P450. Jednakże w badaniach interakcji przeprowadzonych u pacjentów z zaburzeniami psychotycznymi nie stwierdzono zwiększenia aktywności cytochromu P450 po podaniu kwetiapiny.⁷

Eliminacja

Średni okres półtrwania w fazie eliminacji (t1/2) wynosi około 7 godzin dla kwetiapiny i około 12 godzin dla norkwetiapiny. Główną drogą eliminacji jest wydalanie przez nerki – około 73% znakowanej radioaktywnie substancji jest wydalane z moczem, natomiast 21% z kałem. Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku, co potwierdza znaczący udział procesów metabolicznych w eliminacji kwetiapiny. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i jej aktywnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi stanowi mniej niż 5% ilości wydalanej w moczu.<sup data-drug="Ketilept retard" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Średni okres półtrwania w fazie eliminacji kwetiapiny i norkwetiapiny wynosi odpowiednio około 7 i 12 godzin. Około 73% znakowanej radioaktywnie substancji czynnej było wydalane w moczu, a 21% w kale. Mniej niż 5% całkowitej radioaktywności pochodziło z niezmienionego leku. Średnia wartość molowa wolnej frakcji kwetiapiny i czynnego metabolitu norkwetiapiny w osoczu krwi wynosi 8

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice płciowe

Nie wykazano istotnych różnic w farmakokinetyce kwetiapiny pomiędzy kobietami a mężczyznami, co oznacza, że płeć nie wpływa na parametry farmakokinetyczne tego leku.⁹

Pacjenci w podeszłym wieku

U pacjentów w podeszłym wieku obserwuje się zmniejszenie klirensu kwetiapiny o około 30-50% w porównaniu do dorosłych pacjentów w wieku 18-65 lat. Zmniejszony klirens może prowadzić do zwiększenia stężenia leku w osoczu, co należy uwzględnić przy ustalaniu schematu dawkowania u pacjentów geriatrycznych.¹⁰

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min/1,73 m²) średni klirens kwetiapiny w osoczu ulega zmniejszeniu o około 25%. Należy jednak zauważyć, że indywidualne wartości klirensu u tych pacjentów mieszczą się w zakresie obserwowanym u osób z prawidłową funkcją nerek, co sugeruje ograniczony wpływ dysfunkcji nerek na farmakokinetykę kwetiapiny.¹¹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów ze stwierdzoną niewydolnością wątroby (stabilna marskość poalkoholowa) średni klirens kwetiapiny w osoczu ulega zmniejszeniu o około 25%. Ponieważ kwetiapina jest metabolizowana głównie w wątrobie, u pacjentów z zaburzeniami czynności tego narządu można spodziewać się podwyższonych stężeń leku w osoczu. W związku z tym, w tej grupie pacjentów może być konieczne dostosowanie dawki produktu Ketilept Retard.¹²

Dzieci i młodzież

Dostępne dane farmakokinetyczne uzyskano w badaniu obejmującym 9 dzieci w wieku 10-12 lat oraz 12 nastolatków, którzy otrzymywali kwetiapinę w dawce 400 mg dwa razy na dobę do osiągnięcia stanu stacjonarnego. Analiza wyników wykazała, że normalizowane zależnie od dawki stężenie kwetiapiny w osoczu u dzieci i młodzieży (10-17 lat) było na ogół porównywalne z obserwowanym u dorosłych, chociaż wartości Cmax u dzieci znajdowały się przy górnej granicy zakresu występującego u osób dorosłych.

W przypadku aktywnego metabolitu – norkwetiapiny, wartości AUC i Cmax były wyższe u młodych pacjentów w porównaniu z dorosłymi:

• u dzieci (10-12 lat): AUC wyższe o 62%, Cmax wyższe o 49%
• u młodzieży (13-17 lat): AUC wyższe o 28%, Cmax wyższe o 14%

Należy zaznaczyć, że brak jest dostępnych danych dotyczących stosowania kwetiapiny w postaci tabletek o przedłużonym uwalnianiu w populacji pediatrycznej.¹³