Właściwości farmakodynamiczne
Ketilept retard 200 mg

Właściwości farmakodynamiczne kwetiapiny

Kwetiapina jest atypowym lekiem przeciwpsychotycznym, który wraz ze swoim aktywnym metabolitem – norkwetiapiną – wykazuje złożony mechanizm działania poprzez interakcje z wieloma receptorami neurotransmiterowymi. Te złożone interakcje receptorowe przyczyniają się do unikalnego profilu klinicznego leku, który charakteryzuje się skutecznością w leczeniu schizofrenii, zaburzeń afektywnych dwubiegunowych oraz jako lek wspomagający w terapii ciężkiego zaburzenia depresyjnego.¹

Klasyfikacja farmakoterapeutyczna

Kwetiapina należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, przeciwpsychotycznych, pochodnych diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny. Kod ATC leku to N05A H04.²

Mechanizm działania

Oddziaływanie na receptory kwetiapiny i norkwetiapiny charakteryzuje się wysokim powinowactwem do receptorów serotoniny (5HT2) oraz receptorów dopaminy (D1 i D2). Ta kombinacja antagonistycznego działania wobec różnych receptorów, z bardziej selektywnym oddziaływaniem na receptory 5HT2 niż D2, przyczynia się do klinicznych właściwości przeciwpsychotycznych leku przy jednocześnie niskim ryzyku wywoływania objawów pozapiramidowych w porównaniu z typowymi lekami przeciwpsychotycznymi.³

Kwetiapina i norkwetiapina wykazują również następujące właściwości receptorowe:

• Brak znaczącego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych
• Wysokie powinowactwo do receptorów histaminergicznych i alfa1-adrenergicznych
• Umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa2-adrenergicznych
• Norkwetiapina wykazuje średnie lub znaczne powinowactwo do receptorów muskarynowych, podczas gdy kwetiapina ma co najwyżej niewielkie powinowactwo do tych receptorów⁴

Dodatkowo, norkwetiapina wykazuje działanie hamujące wobec czynnika transportującego noradrenalinę (NET) oraz częściowo agonistyczne działanie w miejscach receptorów 5HT1, co może przyczyniać się do przeciwdepresyjnej skuteczności kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu.⁵

Działanie farmakodynamiczne

Działanie przeciwpsychotyczne kwetiapiny zostało potwierdzone w standardowych testach aktywności przeciwpsychotycznej, takich jak test odruchu unikania. Substancja wykazuje zdolność do hamowania działania agonistów dopaminy, co potwierdzono zarówno metodami behawioralnymi jak i elektrofizjologicznymi. Kwetiapina powoduje również zwiększenie stężenia metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2.⁶

W badaniach przedklinicznych oceniających ryzyko wystąpienia objawów pozapiramidowych, kwetiapina wykazuje profil działania charakterystyczny dla leków atypowych, odmienny od standardowych leków przeciwpsychotycznych. Cechuje ją:

• Brak indukcji nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych D2 podczas długoterminowego podawania
• Wywoływanie jedynie słabego efektu kataleptycznego przy dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2
• Selektywne hamowanie przewodnictwa w neuronach układu limbicznego (wywoływanie blokady depolaryzacyjnej szlaku mezolimbicznego) przy braku wpływu na neurony układu nigrostriatalnego po długotrwałym podawaniu
• Minimalne wywoływanie objawów dystonii u małp z nadwrażliwością lub bez wcześniejszego leczenia⁷

Skuteczność kliniczna

Skuteczność w schizofrenii

Skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w leczeniu schizofrenii została potwierdzona w sześciotygodniowym badaniu kontrolowanym placebo przeprowadzonym u pacjentów spełniających kryteria DSM-IV dla schizofrenii, a także w badaniu klinicznym pacjentów ze stabilną schizofrenią, w którym porównywano zmianę z tabletek o natychmiastowym uwalnianiu na tabletki o przedłużonym uwalnianiu.⁸

W badaniu kontrolowanym placebo, głównym punktem końcowym była zmiana wyniku w skali PANSS (Positive and Negative Syndrome Scale) w momencie zakończenia badania w porównaniu do wartości wyjściowej. Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 400 mg/dobę, 600 mg/dobę i 800 mg/dobę wykazała istotną statystycznie przewagę nad placebo w redukcji objawów psychotycznych, przy czym efekt był silniejszy dla dawek 600 mg i 800 mg w porównaniu z dawką 400 mg.⁹

W badaniu klinicznym oceniającym zamianę leku z postaci o natychmiastowym uwalnianiu na postać o przedłużonym uwalnianiu, głównym punktem końcowym był odsetek pacjentów, u których leczenie okazało się nieskuteczne (przerwali udział w badaniu z powodu braku skuteczności lub u których wynik w skali PANSS zwiększył się o 20% lub więcej). U pacjentów ustabilizowanych na kwetiapinie o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 400-800 mg, skuteczność leczenia utrzymywała się po zmianie na równoważną dawkę dobową kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu podawaną raz na dobę.¹⁰

Długoterminowa skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu została potwierdzona w badaniu trwającym do 9 miesięcy (mediana 7 miesięcy) u pacjentów ze stabilną schizofrenią. Szacowane ryzyko nawrotu po 6 miesiącach leczenia wynosiło 14,3% w grupie otrzymującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu w porównaniu do 68,2% w grupie placebo, przy średniej dawce 669 mg. Podczas badania nie zaobserwowano żadnych nowych działań niepożądanych, a w szczególności nie odnotowano zwiększenia częstości występowania objawów pozapiramidowych ani przyrostu masy ciała.¹¹

Skuteczność w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Epizody maniakalne

W dwóch badaniach klinicznych dotyczących monoterapii w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego, kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych po 3 i 12 tygodniach leczenia. W dodatkowym trzytygodniowym badaniu, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 400-800 mg/dobę (średnia dawka 600 mg/dobę) również wykazała znaczącą przewagę nad placebo.¹²

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w skojarzeniu z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego są ograniczone, jednak terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Badania wykazały efekt addycyjny w 3. tygodniu terapii, jednak kolejne badanie nie potwierdziło tego efektu w 6. tygodniu.¹³

W sześciotygodniowym randomizowanym badaniu porównującym lit i kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią, różnica między grupą otrzymującą kwetiapinę i lit a grupą otrzymującą kwetiapinę i placebo w średniej poprawie wyniku w skali YMRS wynosiła 2,8 punktu, a różnica w odsetku pacjentów z odpowiedzią na leczenie (definiowaną jako 50% poprawa względem wartości wyjściowej w skali YMRS) wynosiła 11% (79% w grupie kwetiapiny z litem w porównaniu do 68% w grupie kwetiapiny z placebo).¹⁴

Epizody depresyjne w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

W badaniu klinicznym przeprowadzonym u pacjentów z epizodami depresji w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I lub II, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawce 300 mg/dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji wyniku w skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale).¹⁵

W czterech dodatkowych ośmiotygodniowych badaniach klinicznych u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego typu I i II, kwetiapina o natychmiastowym uwalnianiu w dawkach 300 mg i 600 mg była znacząco skuteczniejsza niż placebo pod względem takich parametrów jak średnia poprawa wyniku w skali MADRS oraz odpowiedź na leczenie definiowana jako co najmniej 50% poprawa całkowitego wyniku w skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi między dawkami 300 mg i 600 mg.¹⁶

W przedłużonej obserwacji dwóch powyższych badań wykazano, że długoterminowe leczenie pacjentów z odpowiedzią na kwetiapinę w dawkach 300 mg lub 600 mg było skuteczniejsze od placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁷

Zapobieganie nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym

Przeprowadzono dwa badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom w zaburzeniu afektywnym dwubiegunowym, w których porównywano kwetiapinę w skojarzeniu z lekami stabilizującymi nastrój z monoterapią lekami stabilizującymi nastrój u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi. Terapia skojarzona z kwetiapiną wykazała większą skuteczność niż monoterapia lekami stabilizującymi nastrój w wydłużaniu czasu do nawrotu jakiegokolwiek epizodu afektywnego (maniakalnego, depresyjnego lub mieszanego). Kwetiapinę podawano w dawkach od 400 mg do 800 mg na dobę w dwóch dawkach podzielonych w skojarzeniu z litem lub walproinianem.¹⁸

W długoterminowym badaniu (do 2 lat) oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami maniakalnymi, depresyjnymi lub mieszanymi, kwetiapina wykazała większą skuteczność niż placebo w wydłużaniu czasu do nawrotu u pacjentów z chorobą afektywną dwubiegunową typu I. Zmiany nastroju odnotowano u 91 pacjentów (22,5%) w grupie przyjmującej kwetiapinę, u 208 pacjentów (51,5%) w grupie placebo i u 95 (26,1%) w grupie leczonej litem. U pacjentów reagujących na kwetiapinę, porównując kontynuację leczenia kwetiapiną ze zmianą na lit, wydaje się, że zmiana terapii na lit nie wiązała się z wydłużeniem czasu do nawrotu zaburzeń nastroju.¹⁹

Skuteczność w ciężkim zaburzeniu depresyjnym

Leczenie skojarzone

Skuteczność kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu jako leku wspomagającego w terapii ciężkiego zaburzenia depresyjnego została oceniona w dwóch krótkoterminowych (6-tygodniowych) badaniach u pacjentów, którzy nie uzyskali odpowiedniej odpowiedzi na leczenie co najmniej jednym lekiem przeciwdepresyjnym. Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach 150 mg i 300 mg/dobę, podawana jako dodatek do trwającej terapii przeciwdepresyjnej (amitryptyliną, bupropionem, citalopramem, duloksetyną, escitalopramem, fluoksetyną, paroksetyną, sertraliną lub wenlafaksyną), wykazała przewagę nad monoterapią lekiem przeciwdepresyjnym w zmniejszaniu objawów depresji, co oceniano na podstawie poprawy całkowitego wyniku w skali MADRS (średnia zmiana względem placebo: 2-3,3 punktu).²⁰

Nie oceniono długoterminowej skuteczności i bezpieczeństwa leczenia skojarzonego u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, natomiast długoterminowa skuteczność i bezpieczeństwo monoterapii zostały potwierdzone u dorosłych pacjentów.²¹

Monoterapia

Kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii została oceniona w trzech z czterech krótkoterminowych (do 8 tygodni) badań u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi. W dawkach 50 mg, 150 mg i 300 mg/dobę wykazała lepszą skuteczność niż placebo w redukcji objawów depresyjnych, mierzoną jako zmniejszenie całkowitego wyniku w skali MADRS (średnia zmiana względem placebo: 2-4 punkty).²²

W badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom w monoterapii, pacjenci z epizodami depresyjnymi ustabilizowani na kwetiapinie o przedłużonym uwalnianiu przez co najmniej 12 tygodni zostali zrandomizowani do grupy kontynuującej przyjmowanie kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu raz na dobę lub do grupy placebo przez okres do 52 tygodni. Średnia dawka kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu podczas fazy randomizowanej wynosiła 177 mg/dobę. Częstość nawrotów wynosiła 14,2% w grupie przyjmującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i 34,4% w grupie placebo.²³

W krótkoterminowym (9-tygodniowym) badaniu u pacjentów w podeszłym wieku (66-89 lat) bez otępienia, ale z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, kwetiapina o przedłużonym uwalnianiu w dawkach od 50 mg do 300 mg/dobę wykazała większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów depresyjnych, co potwierdzono poprzez poprawę wyniku w skali MADRS (średnia zmiana względem placebo: -7,54). W tym badaniu pacjenci rozpoczynali leczenie od dawki 50 mg/dobę, którą można było zwiększać do 100 mg/dobę w dniu 4, do 150 mg/dobę w dniu 8, a następnie, w zależności od odpowiedzi klinicznej i tolerancji, do maksymalnie 300 mg/dobę. Średnia dobowa dawka wynosiła 160 mg.²⁴

Tolerancja kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu stosowanej raz na dobę u pacjentów w podeszłym wieku, z pominięciem objawów pozapiramidowych, była porównywalna do tej obserwowanej u dorosłych (18-65 lat). Odsetek randomizowanych pacjentów powyżej 75 roku życia wynosił 19%.²⁵

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego, całkowita częstość objawów pozapiramidowych była podobna do placebo (schizofrenia: 7,8% dla kwetiapiny vs 8,0% dla placebo; epizody manii dwubiegunowej: 11,2% dla kwetiapiny vs 11,4% dla placebo).²⁶

Natomiast w badaniach dotyczących epizodów depresyjnych w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego i ciężkich zaburzeń depresyjnych odnotowano wyższą częstość objawów pozapiramidowych w grupach leczonych kwetiapiną w porównaniu z placebo:

• Epizody depresyjne w zaburzeniu dwubiegunowym: 8,9% dla kwetiapiny vs 3,8% dla placebo
• Ciężkie zaburzenia depresyjne (monoterapia): 5,4% dla kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu vs 3,2% dla placebo
• Ciężkie zaburzenia depresyjne u pacjentów w podeszłym wieku: 9,0% dla kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu vs 2,3% dla placebo²⁷

W żadnej z grup leczonych kwetiapiną częstość pojedynczych działań niepożądanych takich jak akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenie, dyskineza, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, nadmierna aktywność psychoruchowa i sztywność mięśni nie przekroczyła 4%.²⁸

Przyrost masy ciała

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo (trwających 3-8 tygodni) z ustalonymi dawkami (50-800 mg/dobę) zaobserwowano średni przyrost masy ciała od 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę (z mniejszym przyrostem dla dawki 800 mg/dobę), w porównaniu do 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo. Odsetek pacjentów, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, wynosił od 5,3% dla dawki 50 mg/dobę do 15,5% dla dawki 400 mg/dobę (z mniejszym przyrostem dla dawek 600 mg i 800 mg/dobę), w porównaniu do 3,7% dla pacjentów otrzymujących placebo.²⁹

W sześciotygodniowym badaniu z randomizacją, porównującym kombinację litu i kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu z placebo i kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią, wykazano, że połączenie kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu z litem prowadzi do większej liczby działań niepożądanych (63% vs 48%). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały wyższą częstość występowania objawów pozapiramidowych zgłaszanych u 16,6% pacjentów w grupie z litem w porównaniu do 6,6% w grupie z placebo, z czego większość stanowiły drżenia, zgłaszane odpowiednio u 15,6% i 4,9% pacjentów. Częstość występowania senności była również wyższa w grupie kwetiapiny z litem (12,7%) w porównaniu do grupy kwetiapiny z placebo (5,5%). Dodatkowo, zwiększenie masy ciała (≥7%) pod koniec leczenia występowało częściej u pacjentów w grupie z litem (8,0%) niż w grupie z placebo (4,7%).³⁰

W dłuższych badaniach dotyczących zapobiegania nawrotom, występował okres otwarty (4-36 tygodni), podczas którego pacjenci otrzymywali kwetiapinę, a następnie okres randomizacji, w którym pacjenci byli przydzielani do grupy otrzymującej kwetiapinę lub placebo. U pacjentów leczonych kwetiapiną średni przyrost masy ciała w okresie otwartym wynosił 2,56 kg, a do 48. tygodnia okresu randomizacji średni przyrost masy ciała wynosił 3,22 kg w porównaniu do okresu wyjściowego. U pacjentów przydzielonych do grupy placebo, średni przyrost masy ciała w okresie otwartym wynosił 2,39 kg, a do 48. tygodnia okresu randomizacji wynosił 0,89 kg w porównaniu do okresu wyjściowego.³¹

Inne aspekty bezpieczeństwa

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość zdarzeń niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjento-lat nie była wyższa w grupie kwetiapiny niż w grupie placebo.³²

W krótkoterminowych badaniach klinicznych kwetiapiny w monoterapii, u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość występowania co najmniej jednego wyniku poniżej 1,5 x 10⁹/l wynosiła 1,9% u leczonych kwetiapiną w porównaniu do 1,5% u otrzymujących placebo. Częstość występowania wyników między 0,5 x 10⁹/l a <1,0 x 10⁹/l była identyczna (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną i u pacjentów otrzymujących placebo. W całej analizie wszystkich badań klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych i z aktywnym komparatorem) u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l, częstość występowania co najmniej jednego spadku poniżej 1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9%, a poniżej 0,5 x 10⁹/l wynosiła 0,21%.<sup data-drug="Ketilept retard" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="We wszystkich krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach z zastosowaniem kwetiapiny w monoterapii u pacjentów z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość występowania co najmniej jednego wyniku liczby neutrofilów 0,5-<1,0 x 10⁹/l była taka sama (0,2%) u pacjentów leczonych kwetiapiną jak u pacjentów otrzymujących placebo. We wszystkich badaniach klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, kontrolowanych aktywnym lekiem porównawczym) u pacjentów leczonych kwetiapiną z wyjściową liczbą neutrofilów ≥1,5 x 10⁹/l częstość występowania co najmniej jednego zmniejszenia liczby neutrofili do <1,5 x 10⁹/l wynosiła 2,9% a do 33

Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki zmniejszeniem stężeń hormonów tarczycy. Częstość zmian w stężeniach TSH wynosiła 3,2% dla kwetiapiny w porównaniu do 2,7% dla placebo. Częstość potencjalnie istotnych klinicznie, powiązanych ze sobą zmian zarówno T3 i T4, jak i TSH była niewielka, a obserwowane zmiany stężeń hormonów tarczycowych nie wiązały się z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy. Obniżenie stężeń całkowitej i wolnej T4 było największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszych redukcji podczas długoterminowej terapii. W około 2/3 przypadków przerwanie leczenia kwetiapiną prowadziło do powrotu stężeń całkowitej i wolnej T4 do wartości prawidłowych, niezależnie od czasu trwania terapii.³⁴

Zaćma

W specjalnym badaniu klinicznym oceniającym potencjał kwetiapiny (w dawkach 200-800 mg/dobę) do wywoływania zaćmy w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg/dobę) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększeniem stopnia zmętnienia soczewki nie był wyższy w grupie kwetiapiny (4%) niż w grupie rysperydonu (10%), przy minimalnym okresie ekspozycji wynoszącym 21 miesięcy.³⁵

Skuteczność i bezpieczeństwo u dzieci i młodzieży

Skuteczność kliniczna u dzieci i młodzieży

Skuteczność i bezpieczeństwo kwetiapiny badano w trzytygodniowym, kontrolowanym placebo badaniu dotyczącym leczenia manii (n=284 pacjentów z USA, w wieku 10-17 lat). Około 45% pacjentów miało dodatkowo rozpoznanie ADHD. Przeprowadzono również sześciotygodniowe, kontrolowane placebo badanie dotyczące leczenia schizofrenii (n=222 pacjentów, w wieku 13-17 lat). Z udziału w obu badaniach wykluczono pacjentów, którzy wcześniej nie reagowali na kwetiapinę.³⁶

Leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg/dobę, która w drugim dniu była zwiększana do 100 mg/dobę. Następnie dawkę dostosowywano do docelowego zakresu (mania: 400-600 mg/dobę; schizofrenia: 400-800 mg/dobę) poprzez zwiększanie o 100 mg/dobę, podawanej w dwóch lub trzech dawkach podzielonych.³⁷

W badaniu dotyczącym manii, różnica średniej zmiany względem wartości wyjściowej w całkowitej skali YMRS (aktywna substancja minus placebo) wynosiła -5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa w skali YMRS >50%) wynosił 64% dla dawki 400 mg/dobę, 58% dla dawki 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.^{50%) wynosił 64% dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę; 58% dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.”>38}

W badaniu dotyczącym schizofrenii, różnica średniej zmiany względem wartości wyjściowej w całkowitej skali PANSS (aktywna substancja minus placebo) wynosiła -8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i -9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Ani mniejsza (400 mg/dobę), ani większa (800 mg/dobę) dawka kwetiapiny nie wykazała przewagi nad placebo pod względem odsetka pacjentów osiągających odpowiedź na leczenie, definiowaną jako ≥30% redukcja wyniku w skali PANSS względem wartości wyjściowej. Zarówno w manii, jak i w schizofrenii, wyższe dawki wiązały się z liczbowo mniejszym odsetkiem odpowiedzi.³⁹

W trzecim, krótkoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu z zastosowaniem kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu w monoterapii u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w przebiegu zaburzenia afektywnego dwubiegunowego nie wykazano skuteczności leku.⁴⁰

Nie ma dostępnych danych dotyczących utrzymywania się efektu terapeutycznego oraz zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.⁴¹

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W krótkoterminowych badaniach klinicznych kwetiapiny u dzieci i młodzieży opisanych powyżej, częstość występowania objawów pozapiramidowych w grupie aktywnego leczenia w porównaniu z placebo wynosiła odpowiednio: 12,9% vs 5,3% w badaniu schizofrenii, 3,6% vs 1,1% w badaniu manii dwubiegunowej i 1,1% vs 0% w badaniu depresji dwubiegunowej.⁴²

Częstość występowania przyrostu masy ciała ≥7% masy wyjściowej w grupie aktywnej w porównaniu z placebo wynosiła: 17% vs 2,5% w badaniach schizofrenii i manii dwubiegunowej oraz 13,7% vs 6,8% w badaniu depresji dwubiegunowej.⁴³

Częstość zdarzeń związanych z samobójstwem w grupie otrzymującej aktywne leczenie w porównaniu z grupą placebo wynosiła: 1,4% vs 1,3% w badaniu schizofrenii, 1,0% vs 0% w badaniu manii dwubiegunowej i 1,1% vs 0% w badaniu depresji dwubiegunowej. W przedłużonym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia w badaniu depresji dwubiegunowej, odnotowano 2 dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u 2 pacjentów, z których jeden przyjmował kwetiapinę w czasie zdarzenia.⁴⁴

W 26-tygodniowym, otwartym badaniu będącym przedłużeniem krótkoterminowych badań (n=380 pacjentów), w którym kwetiapina była podawana w zmiennych dawkach od 400 do 800 mg/dobę, uzyskano dodatkowe dane dotyczące bezpieczeństwa. U dzieci i młodzieży raportowano podwyższone ciśnienie tętnicze oraz zwiększony apetyt, a objawami, które częściej obserwowano w tej grupie niż u dorosłych, były objawy pozapiramidowe i podwyższone stężenie prolaktyny.⁴⁵

Oceniając przyrost masy ciała w dłuższym okresie czasu, jako miarę istotnej klinicznie zmiany wykorzystano zwiększenie indeksu masy ciała (BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego względem wartości wyjściowej. To kryterium spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.⁴⁶