Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania

Ze względu na wielokierunkowość wskazań terapeutycznych produktu leczniczego Ketilept, profil bezpieczeństwa powinien być każdorazowo określany indywidualnie, z uwzględnieniem konkretnego rozpoznania i specyfiki dawkowania u danego pacjenta.¹

Dzieci i młodzież

Kwetiapina nie jest zalecana do stosowania u pacjentów poniżej 18. roku życia z uwagi na brak wystarczających danych potwierdzających zasadność jej stosowania w tej grupie wiekowej. W badaniach klinicznych zaobserwowano, że u młodych pacjentów, oprócz efektów niepożądanych charakterystycznych dla dorosłych, niektóre zdarzenia niepożądane występowały z większą częstością (zwiększony apetyt, podwyższone stężenie prolaktyny w surowicy, wymioty, zapalenie błony śluzowej nosa, omdlenia) lub mogły mieć odmienne implikacje kliniczne (objawy pozapiramidowe, drażliwość). Dodatkowo stwierdzono jeden objaw wcześniej nieobserwowany w populacji dorosłych – wzrost ciśnienia tętniczego.²

Należy podkreślić, że długotrwałe bezpieczeństwo stosowania kwetiapiny na wzrost i dojrzewanie badano przez okres nieprzekraczający 26 tygodni. Długofalowy wpływ na rozwój poznawczy i behawioralny nie został w pełni poznany.³

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych w populacji pediatrycznej stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych w porównaniu z placebo u pacjentów ze schizofrenią, epizodami maniakalnymi i depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej.⁴

Ryzyko suicydalne

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej wiąże się ze zwiększonym ryzykiem wystąpienia myśli samobójczych, podejmowania prób samookaleczenia i samobójstw. Ryzyko to utrzymuje się do momentu uzyskania znaczącej remisji objawów. Ponieważ poprawa stanu klinicznego może nie wystąpić w pierwszych tygodniach leczenia, pacjenci wymagają ścisłej obserwacji do czasu uzyskania wyraźnej poprawy klinicznej. Doświadczenie kliniczne wskazuje, że ryzyko samobójstwa może wzrastać we wczesnym okresie zdrowienia.⁵

Lekarz powinien ponadto rozważyć potencjalne ryzyko zachowań suicydalnych po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną, biorąc pod uwagę znane czynniki ryzyka związane z leczoną chorobą.⁶

Inne zaburzenia psychiczne, w których zaleca się stosowanie kwetiapiny, również mogą się wiązać ze zwiększonym ryzykiem zachowań samobójczych. Ponadto zaburzenia te mogą współwystępować z ciężkimi epizodami depresyjnymi. W związku z tym u pacjentów leczonych z powodu innych zaburzeń psychicznych należy zachować takie same środki ostrożności jak u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi.⁷

Pacjenci z zachowaniami samobójczymi w wywiadzie oraz ci wykazujący przed rozpoczęciem terapii znacznego stopnia skłonności samobójcze stanowią grupę podwyższonego ryzyka i wymagają szczególnie wnikliwej obserwacji podczas leczenia. Metaanaliza kontrolowanych placebo badań klinicznych leków przeciwdepresyjnych wykazała zwiększone ryzyko zachowań samobójczych u pacjentów poniżej 25. roku życia stosujących leki przeciwdepresyjne w porównaniu z placebo.⁸

Podczas całego okresu terapii, a zwłaszcza na jej początku oraz po modyfikacji dawkowania, należy prowadzić ścisłą obserwację pacjentów, szczególnie tych z grupy podwyższonego ryzyka. Należy poinformować pacjentów i ich opiekunów o konieczności zwracania uwagi na wszelkie objawy pogorszenia stanu klinicznego, pojawienie się myśli lub zachowań samobójczych oraz nietypowych zmian w zachowaniu, a w przypadku ich wystąpienia – o potrzebie natychmiastowego skontaktowania się z lekarzem.⁹

W krótkotrwałych kontrolowanych placebo badaniach klinicznych u młodych dorosłych pacjentów (poniżej 25 lat) z dużymi epizodami depresji w chorobie dwubiegunowej leczonych kwetiapiną zaobserwowano zwiększone ryzyko zdarzeń związanych z samobójstwem w porównaniu z grupą otrzymującą placebo (odpowiednio 3,0% i 0%).¹⁰

W populacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko samookaleczenia i prób samobójczych u pacjentów w wieku 25-64 lat bez wcześniejszych epizodów samookaleczenia w wywiadzie, podczas równoczesnego stosowania kwetiapiny z innymi lekami przeciwdepresyjnymi.¹¹

Ryzyko metaboliczne

Ze względu na obserwowane ryzyko pogorszenia profilu metabolicznego, w tym zmian masy ciała, stężenia glukozy (hiperglikemia) i lipidów we krwi, należy ocenić parametry metaboliczne pacjenta przed rozpoczęciem leczenia i regularnie monitorować je w trakcie terapii. W przypadku pogorszenia wartości tych parametrów należy wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.¹²

Objawy pozapiramidowe

W badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u dorosłych pacjentów, stosowanie kwetiapiny wiązało się ze zwiększoną częstością występowania objawów pozapiramidowych (ang. Extrapyramidal Syndrome, EPS) w porównaniu z placebo, szczególnie u pacjentów leczonych z powodu ciężkich epizodów depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej.¹³

Stosowanie kwetiapiny może prowadzić do rozwoju akatyzji, charakteryzującej się subiektywnie nieprzyjemnym lub przykrym niepokojem i potrzebą ruchu, często związanymi z niemożnością siedzenia lub stania w miejscu. Objawy te występują najczęściej w pierwszych tygodniach leczenia. U pacjentów, u których rozwiną się takie objawy, zwiększenie dawki może być szkodliwe.¹⁴

Dyskinezy późne

W przypadku pojawienia się objawów późnych dyskinez należy rozważyć zmniejszenie dawki lub przerwanie stosowania kwetiapiny. Objawy dyskinez późnych mogą się nasilić lub pojawić po przerwaniu leczenia.¹⁵

Senność i zawroty głowy

Leczenie kwetiapiną wiąże się z występowaniem senności i pokrewnych objawów, takich jak sedacja. W badaniach klinicznych dotyczących terapii pacjentów z zaburzeniami depresyjnymi w chorobie dwubiegunowej objawy te występowały zazwyczaj w ciągu pierwszych 3 dni leczenia i miały nasilenie od łagodnego do umiarkowanego. Pacjenci doświadczający nasilonej senności mogą wymagać częstszych wizyt kontrolnych przez minimum 2 tygodnie od momentu pojawienia się senności lub do czasu ustąpienia objawów. W niektórych przypadkach może być konieczne rozważenie przerwania terapii.¹⁶

Niedociśnienie ortostatyczne

Stosowanie kwetiapiny może wiązać się z występowaniem niedociśnienia ortostatycznego i towarzyszących mu zawrotów głowy, które podobnie jak senność pojawiają się zwykle w początkowej fazie zwiększania dawki. Objawy te mogą zwiększać ryzyko przypadkowych urazów (upadków), szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku. Z tego powodu należy zalecić pacjentom zachowanie ostrożności do czasu, aż zapoznają się z potencjalnym wpływem leku.¹⁷

Kwetiapinę należy stosować ze szczególną ostrożnością u pacjentów z rozpoznaną chorobą układu sercowo-naczyniowego, chorobą naczyniową mózgu lub innymi stanami predysponującymi do niedociśnienia. W przypadku wystąpienia niedociśnienia ortostatycznego należy rozważyć zmniejszenie dawki lub wolniejsze jej zwiększanie, szczególnie u pacjentów z współistniejącymi chorobami układu sercowo-naczyniowego.¹⁸

Zespół bezdechu śródsennego

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę raportowano występowanie zespołu bezdechu śródsennego (ZBS). Lek należy stosować ostrożnie u pacjentów otrzymujących równocześnie inne leki o działaniu depresyjnym na ośrodkowy układ nerwowy oraz u osób z podwyższonym ryzykiem ZBS w wywiadzie, do których zalicza się mężczyzn oraz osoby z nadwagą lub otyłością.¹⁹

Napady drgawkowe

W kontrolowanych badaniach klinicznych nie stwierdzono różnic w częstości występowania napadów drgawkowych u pacjentów przyjmujących kwetiapinę w porównaniu z placebo. Brak jest danych dotyczących częstości występowania napadów padaczkowych u pacjentów z tego typu incydentami w wywiadzie. Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, zaleca się zachowanie ostrożności podczas leczenia pacjentów z napadami padaczkowymi w wywiadzie.²⁰

Złośliwy zespół neuroleptyczny

Złośliwy zespół neuroleptyczny jest poważnym powikłaniem związanym z leczeniem przeciwpsychotycznym, w tym kwetiapiną. Do klinicznych objawów tego zespołu należą: hipertermia, zmiany stanu psychicznego, sztywność mięśni, zaburzenia czynności układu autonomicznego oraz zwiększona aktywność fosfokinazy kreatynowej. W przypadku wystąpienia złośliwego zespołu neuroleptycznego należy przerwać stosowanie kwetiapiny i wdrożyć odpowiednie leczenie.²¹

Ciężka neutropenia i agranulocytoza

W badaniach klinicznych kwetiapiny opisywano przypadki ciężkiej neutropenii (liczba granulocytów obojętnochłonnych <0,5 × 10⁹/l). Większość przypadków ciężkiej neutropenii występowała w ciągu kilku miesięcy od rozpoczęcia leczenia kwetiapiną. Nie wykazano wyraźnej zależności od dawki leku. Po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki śmiertelne. Do prawdopodobnych czynników ryzyka neutropenii należą: wyjściowo niska liczba leukocytów (ang. White Blood Cell, WBC) oraz neutropenia polekowa w wywiadzie. Odnotowano również przypadki bez wcześniejszych czynników ryzyka.²²

Należy przerwać stosowanie kwetiapiny u pacjentów z liczbą neutrofili <1,0 × 10⁹/l. Pacjenci powinni być obserwowani pod kątem objawów i oznak infekcji, a liczba neutrofili powinna być monitorowana do momentu przekroczenia wartości 1,5 × 10⁹/l.²³

U pacjentów z objawami infekcji lub gorączką należy uwzględnić możliwość neutropenii, szczególnie przy braku oczywistych czynników predysponujących, i wdrożyć odpowiednie postępowanie kliniczne.²⁴

Pacjentów należy poinformować o konieczności natychmiastowego zgłaszania objawów, które mogłyby świadczyć o agranulocytozie lub infekcji (np. gorączka, osłabienie, senność, ból gardła) podczas terapii kwetiapiną. U takich pacjentów należy niezwłocznie zbadać liczbę leukocytów i bezwzględną liczbę neutrofili, szczególnie przy braku czynników predysponujących.²⁵

Działanie antycholinergiczne (na receptory muskarynowe)

Norkwetiapina, aktywny metabolit kwetiapiny, wykazuje umiarkowane do wysokiego powinowactwo do różnych podtypów receptorów muskarynowych. Może to przyczyniać się do występowania działań niepożądanych podczas stosowania kwetiapiny w zalecanych dawkach, szczególnie w przypadku jednoczesnego przyjmowania innych leków o działaniu antycholinergicznym, a także przy przedawkowaniu.²⁶

Kwetiapina powinna być stosowana z zachowaniem ostrożności u pacjentów przyjmujących leki o działaniu antycholinergicznym oraz u osób z rozpoznaniem zatrzymania moczu, istotnego klinicznie przerostu gruczołu krokowego, niedrożności lub podniedrożności przewodu pokarmowego, podwyższonym ciśnieniem śródgałkowym lub jaskrą z wąskim kątem przesączania (obecnie lub w wywiadzie).²⁷

Interakcje

Jednoczesne stosowanie kwetiapiny z silnymi induktorami enzymów wątrobowych, takimi jak karbamazepina lub fenytoina, prowadzi do znaczącego zmniejszenia stężenia kwetiapiny w osoczu, co może wpływać na skuteczność terapii. U pacjentów otrzymujących leki indukujące enzymy wątrobowe leczenie kwetiapiną można rozpocząć tylko wtedy, gdy lekarz uzna, że korzyści z zastosowania kwetiapiny przewyższają ryzyko związane z odstawieniem induktora enzymów wątrobowych.²⁸

Istotne jest, aby wszelkie zmiany w stosowaniu leku indukującego enzymy wątrobowe były wprowadzane stopniowo. W razie konieczności induktor enzymów wątrobowych należy zastąpić lekiem nieindukującym tych enzymów (np. walproinian sodu).²⁹

Masa ciała

U pacjentów przyjmujących kwetiapinę obserwowano zwiększenie masy ciała. Należy monitorować ten parametr i wdrożyć odpowiednie postępowanie zgodnie z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych.³⁰

Hiperglikemia

W trakcie leczenia kwetiapiną rzadko zgłaszano przypadki hiperglikemii oraz rozwoju lub zaostrzenia cukrzycy, niekiedy z towarzyszącą kwasicą ketonową lub śpiączką, w tym przypadki śmiertelne.³¹

W niektórych przypadkach odnotowano wcześniejsze zwiększenie masy ciała, co mogło być czynnikiem predysponującym. Zaleca się odpowiednią obserwację kliniczną zgodną z wytycznymi dotyczącymi stosowania leków przeciwpsychotycznych. Pacjenci przyjmujący jakikolwiek lek przeciwpsychotyczny, w tym kwetiapinę, powinni być monitorowani pod kątem objawów hiperglikemii (takich jak polidypsja, poliuria, polifagia i osłabienie), a pacjenci z cukrzycą lub czynnikami ryzyka jej wystąpienia powinni być regularnie kontrolowani pod kątem pogorszenia kontroli glikemii.³²

Lipidy

W badaniach klinicznych dotyczących kwetiapiny obserwowano podwyższenie stężenia trójglicerydów, cholesterolu LDL i cholesterolu całkowitego oraz obniżenie stężenia cholesterolu HDL. Zmiany profilu lipidowego wymagają odpowiedniego leczenia, jeżeli mają znaczenie kliniczne.³³

Wydłużenie odstępu QT

W badaniach klinicznych oraz podczas stosowania zgodnie z Charakterystyką Produktu Leczniczego nie stwierdzano trwałego wydłużenia odstępu QT związanego z kwetiapiną. Jednakże po wprowadzeniu leku do obrotu odnotowano przypadki wydłużenia odstępu QT przy stosowaniu dawek terapeutycznych oraz w przypadku przedawkowania.³⁴

Podobnie jak w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych, należy zachować ostrożność przy przepisywaniu kwetiapiny pacjentom z chorobami układu krążenia lub wydłużeniem odstępu QT w wywiadzie. Zaleca się także szczególną ostrożność podczas jednoczesnego stosowania kwetiapiny z lekami wydłużającymi odstęp QT, z innymi lekami przeciwpsychotycznymi (zwłaszcza u osób w podeszłym wieku), a także u pacjentów z wrodzonym zespołem wydłużonego QT, zastoinową niewydolnością serca, przerostem mięśnia sercowego, hipokaliemią lub hipomagnezemią.³⁵

Kardiomiopatia i zapalenie mięśnia sercowego

Kardiomiopatię i zapalenie mięśnia sercowego opisywano zarówno w badaniach klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. U pacjentów z podejrzeniem tych chorób należy rozważyć przerwanie leczenia kwetiapiną.³⁶

Ciężkie skórne reakcje niepożądane

Podczas leczenia kwetiapiną bardzo rzadko zgłaszano występowanie ciężkich skórnych reakcji niepożądanych (SCARs), w tym zespołu Stevensa-Johnsona (SJS), toksycznej nekrolizy naskórka (TEN), ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP), rumienia wielopostaciowego (EM) i reakcji polekowej z eozynofilią i objawami układowymi (DRESS), które mogą zagrażać życiu lub prowadzić do zgonu.³⁷

Ciężkie skórne reakcje niepożądane często objawiają się jednym lub więcej z następujących objawów: rozległa wysypka skórna, która może powodować świąd lub być związana z występowaniem krostek, złuszczające zapalenie skóry, gorączka, powiększenie węzłów chłonnych i możliwa eozynofilia lub neutrofilia. Większość z tych reakcji występuje w ciągu 4 tygodni po rozpoczęciu leczenia kwetiapiną, niektóre reakcje DRESS mogą pojawić się do 6 tygodni po rozpoczęciu terapii.³⁸

W przypadku pojawienia się objawów sugerujących ciężkie reakcje skórne należy natychmiast przerwać podawanie kwetiapiny i rozważyć alternatywne metody leczenia.³⁹

Objawy odstawienia

Po nagłym przerwaniu terapii kwetiapiną opisywano ostre objawy odstawienia, takie jak bezsenność, nudności, bóle głowy, biegunka, wymioty, zawroty głowy i drażliwość. Zaleca się stopniowe odstawianie leku przez okres co najmniej 1-2 tygodni.⁴⁰

Pacjenci w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych

Kwetiapina nie jest zatwierdzona do leczenia pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych. W randomizowanych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo z zastosowaniem niektórych atypowych leków przeciwpsychotycznych u pacjentów z otępieniem obserwowano około trzykrotne zwiększenie ryzyka działań niepożądanych ze strony układu naczyniowego mózgu. Mechanizm tego zjawiska nie został ustalony. Nie można wykluczyć podobnego zwiększenia ryzyka w przypadku innych leków przeciwpsychotycznych i w innych populacjach pacjentów. Należy zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z czynnikami ryzyka wystąpienia udaru mózgu.⁴¹

Metaanaliza dotycząca atypowych leków przeciwpsychotycznych wykazała zwiększone ryzyko zgonu u pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu otępienia w porównaniu z placebo. W dwóch 10-tygodniowych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo, obejmujących tę samą populację pacjentów (n=710, średnia wieku 83 lata, zakres 56-99 lat), śmiertelność u osób otrzymujących kwetiapinę wynosiła 5,5%, a w grupie placebo 3,2%. Przyczyny zgonów były różnorodne, zgodne z oczekiwanymi dla tej populacji.⁴²

Osoby w wieku podeszłym z chorobą Parkinsona/parkinsonizmem

W populacyjnym badaniu retrospektywnym oceniającym stosowanie kwetiapiny w leczeniu pacjentów z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi wykazano zwiększone ryzyko zgonu podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów w wieku powyżej 65 lat. Zależności tej nie zaobserwowano po wykluczeniu z analizy pacjentów z chorobą Parkinsona. Należy zachować szczególną ostrożność podczas przepisywania kwetiapiny osobom w podeszłym wieku z chorobą Parkinsona.⁴³

Dysfagia

Podczas stosowania kwetiapiny obserwowano przypadki dysfagii (trudności w połykaniu). Lek powinien być stosowany z zachowaniem ostrożności u pacjentów z ryzykiem wystąpienia zachłystowego zapalenia płuc.⁴⁴

Zaparcie i niedrożność jelit

Zaparcie stanowi czynnik ryzyka niedrożności jelit. Podczas stosowania kwetiapiny zgłaszano przypadki zaparć i niedrożności jelit, w tym przypadki śmiertelne u pacjentów ze zwiększonym ryzykiem niedrożności, w tym u osób przyjmujących liczne leki spowalniające perystaltykę jelit i/lub mogących nie zgłaszać objawów zaparcia. Pacjenci z niedrożnością jelit wymagają ścisłego monitorowania i pilnego leczenia.⁴⁵

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

W związku ze stosowaniem leków przeciwpsychotycznych zgłaszano przypadki żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ZChZZ). Ze względu na częste występowanie czynników ryzyka ZChZZ u pacjentów leczonych lekami przeciwpsychotycznymi, przed rozpoczęciem oraz w trakcie leczenia kwetiapiną należy zidentyfikować wszystkie możliwe czynniki ryzyka i podjąć odpowiednie działania profilaktyczne.⁴⁶

Zapalenie trzustki

W badaniach klinicznych oraz w doniesieniach po wprowadzeniu leku do obrotu opisywano przypadki zapalenia trzustki. Wśród raportów po wprowadzeniu leku do obrotu, choć nie wszystkie przypadki były związane z czynnikami ryzyka, u wielu pacjentów występowały znane czynniki powiązane z zapaleniem trzustki, takie jak podwyższone stężenie trójglicerydów, kamienie żółciowe i spożywanie alkoholu.⁴⁷

Dodatkowe informacje

Dane dotyczące jednoczesnego stosowania kwetiapiny z walproinianem lub litem w średnio nasilonych lub ciężkich epizodach manii są ograniczone, jednakże terapia skojarzona była dobrze tolerowana. Dostępne dane wskazują na efekt addycyjny w trzecim tygodniu leczenia.⁴⁸

Niewłaściwe stosowanie i nadużywanie

Odnotowano przypadki niewłaściwego stosowania oraz nadużywania kwetiapiny. Należy zachować ostrożność podczas przepisywania leku pacjentom z wywiadem wskazującym na nadużywanie alkoholu lub leków.⁴⁹

Substancje pomocnicze

Tabletki produktu Ketilept zawierają laktozę. Pacjenci z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, całkowitym niedoborem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy nie powinni przyjmować tego leku.⁵⁰

Produkt zawiera mniej niż 1 mmol (23 mg) sodu na tabletkę, co oznacza, że lek uznawany jest za „wolny od sodu”.⁵¹