Właściwości farmakodynamiczne leku Ketilept: Mechanizm działania

Kwetiapina, substancja czynna zawarta w preparacie Ketilept, klasyfikowana jest jako atypowy lek przeciwpsychotyczny. Należy do grupy farmakoterapeutycznej leków psycholeptycznych, przeciwpsychotycznych, pochodnych diazepiny, oksazepiny, tiazepiny i oksepiny (kod ATC: N05A H04). Zarówno kwetiapina, jak i jej aktywny metabolit – norkwetiapina – wykazują złożone działanie farmakologiczne poprzez interakcje z szerokim spektrum receptorów różnych neurotransmiterów w ośrodkowym układzie nerwowym.¹

Profil receptorowy kwetiapiny charakteryzuje się powinowactwem do receptorów serotoninowych (5HT2) i dopaminowych (D1 i D2). Ta właśnie kombinacja antagonistycznego oddziaływania na różne rodzaje receptorów, ze szczególnie wybiórczym wpływem na receptory 5HT2 w porównaniu do receptorów D2, jest przyczyną klinicznych właściwości przeciwpsychotycznych przy jednoczesnym niskim ryzyku wywoływania zaburzeń pozapiramidowych w porównaniu do klasycznych neuroleptyków.²

Warto podkreślić, że kwetiapina i norkwetiapina nie wykazują istotnego powinowactwa do receptorów benzodiazepinowych, natomiast cechują się wysokim powinowactwem do receptorów histaminergicznych oraz alfa-1 adrenergicznych. Wykazują również umiarkowane powinowactwo do receptorów alfa-2 adrenergicznych oraz receptorów serotoninowych 5HT1A. W przypadku receptorów muskarynowych, sama kwetiapina ma co najwyżej niewielkie powinowactwo, podczas gdy norkwetiapina wiąże się z nimi w stopniu średnim do znacznego, co może tłumaczyć działanie antycholinergiczne leku.³

Działanie przeciwdepresyjne kwetiapiny może być związane z hamowaniem przez norkwetiapinę czynnika transportującego noradrenalinę (NET) oraz jej częściowym działaniem agonistycznym w miejscach receptorowych 5HT1.⁴

Aktywność w testach przedklinicznych

Kwetiapina wykazuje aktywność w testach oceniających działanie przeciwpsychotyczne, takich jak test warunkowanego unikania. Ponadto, hamuje działanie agonistów dopaminy, co zostało potwierdzone zarówno metodami behawioralnymi, jak i elektrofizjologicznymi. Prowadzi również do podwyższenia stężenia metabolitów dopaminy, co stanowi neurochemiczny wskaźnik blokady receptorów D2.⁵

W testach przedklinicznych oceniających czynniki predykcyjne objawów pozapiramidowych, kwetiapina wykazuje profil działania charakterystyczny dla leków atypowych, odmienny od standardowych leków przeciwpsychotycznych. Co istotne, nawet po długotrwałym podawaniu nie wywołuje nadwrażliwości receptorów dopaminergicznych D2. Kwetiapina w dawkach skutecznie blokujących receptor dopaminowy D2 wywołuje jedynie słaby efekt kataleptyczny.⁶

Długotrwałe podawanie kwetiapiny powoduje wybiórcze hamowanie przewodnictwa w neuronach układu limbicznego, wywołując blokadę depolaryzacyjną szlaku mezolimbicznego, przy jednoczesnym braku wpływu na neurony układu nigrostriatalnego. Zarówno po doraźnym, jak i przewlekłym podawaniu kwetiapiny, lek w minimalnym stopniu wywołuje objawy dystonii u małp Cebus uwrażliwionych na działanie neuroleptyków poprzez wcześniejsze podawanie haloperydolu.⁷

Skuteczność kliniczna

Schizofrenia

Badania kliniczne kontrolowane placebo przeprowadzone u pacjentów ze schizofrenią, w których stosowano różne dawki kwetiapiny, wykazały brak różnic między grupą otrzymującą kwetiapinę a grupą placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych oraz konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych. W szczególności, jedno z badań oceniające stałe dawki kwetiapiny w zakresie od 75 mg do 750 mg nie wykazało zwiększenia częstości występowania objawów pozapiramidowych ani konieczności jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.⁸

Należy zaznaczyć, że długofalowa skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu nawrotom schizofrenii nie została potwierdzona w zaślepionych badaniach klinicznych. Natomiast w badaniach otwartych u chorych ze schizofrenią, którzy wykazali dobrą początkową odpowiedź na kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu, lek skutecznie utrzymywał kliniczną poprawę przy kontynuacji terapii, co sugeruje pewną skuteczność w dłuższym okresie.⁹

Zaburzenia dwubiegunowe

W leczeniu umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych przeprowadzono cztery kontrolowane badania kliniczne oceniające kwetiapinę w dawkach dobowych do 800 mg. W dwóch z tych badań kwetiapinę stosowano w monoterapii, a w dwóch pozostałych w terapii skojarzonej z litem lub kwasem walproinowym. Podobnie jak w przypadku schizofrenii, nie zaobserwowano różnic między grupami leczonymi kwetiapiną i placebo pod względem częstości występowania objawów pozapiramidowych lub jednoczesnego stosowania leków antycholinergicznych.¹⁰

W badaniach oceniających kwetiapinę w monoterapii w leczeniu epizodów maniakalnych o nasileniu umiarkowanym do ciężkiego wykazano większą skuteczność niż placebo w redukcji objawów maniakalnych zarówno w trzecim, jak i dwunastym tygodniu leczenia.¹¹ Należy jednak zauważyć, że brak jest danych z długoterminowych badań potwierdzających skuteczność kwetiapiny w zapobieganiu kolejnym epizodom maniakalnym lub depresyjnym.¹²

Dane dotyczące stosowania kwetiapiny w terapii skojarzonej z walproinianem sodu lub litem w leczeniu ostrych, umiarkowanych do ciężkich epizodów maniakalnych są ograniczone, jednak dostępne wyniki wskazują, że taka terapia skojarzona jest dobrze tolerowana. Badania kliniczne potwierdziły efekt addycyjny (synergiczny) takiego połączenia w 3. tygodniu leczenia, natomiast kolejne badanie nie wykazało takiego efektu w szóstym tygodniu terapii.¹³

Mediana średnich dawek kwetiapiny podawanych w ostatnim tygodniu u pacjentów reagujących na leczenie wynosiła około 600 mg/dobę, przy czym około 85% pacjentów reagujących na terapię stosowało dawki w zakresie 400-800 mg/dobę.¹⁴

Depresja w przebiegu choroby dwubiegunowej

Cztery badania kliniczne, w których stosowano kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu przez 8 tygodni u pacjentów z epizodami depresji o umiarkowanym i ciężkim nasileniu w przebiegu choroby dwubiegunowej typu I i II, wykazały znacząco większą skuteczność kwetiapiny w dawce 300 mg i 600 mg w porównaniu do placebo. Oceniano to na podstawie średniej poprawy według skali MADRS (Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale) oraz odpowiedzi zdefiniowanej jako przynajmniej 50% poprawa całkowitego wyniku według skali MADRS w porównaniu do wartości wyjściowych. Co istotne, nie stwierdzono różnicy w wielkości odpowiedzi między grupą pacjentów otrzymujących kwetiapinę w dawce 300 mg a grupą otrzymującą 600 mg.¹⁵

Przedłużona obserwacja pacjentów z badań klinicznych wykazała, że długotrwałe leczenie kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu w dawce 300 mg i 600 mg było skuteczniejsze niż placebo w odniesieniu do objawów depresji, ale nie miało przewagi w odniesieniu do objawów maniakalnych.¹⁶

Zapobieganie nawrotom w chorobie dwubiegunowej

Przeprowadzono dwa badania nad zapobieganiem nawrotom, oceniające kwetiapinę w połączeniu ze stabilizatorami nastroju u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanych zaburzeń nastroju. Wykazano, że kombinacja kwetiapiny ze stabilizatorem nastroju była skuteczniejsza od monoterapii stabilizatorem nastroju w wydłużaniu czasu do kolejnego nawrotu dowolnych zaburzeń nastroju (manii, depresji i zaburzeń mieszanych). Kwetiapinę podawano dwa razy dziennie w dawce dobowej 400-800 mg w połączeniu z litem lub walproinianem.¹⁷

W trwającym 6 tygodni badaniu z randomizacją, porównującym lit i kwetiapinę o natychmiastowym uwalnianiu z placebo i kwetiapiną o natychmiastowym uwalnianiu u dorosłych pacjentów z ostrą manią, różnica między grupą kwetiapiny i litu a grupą kwetiapiny i placebo w poprawie średniego wyniku w skali YMRS (Young Mania Rating Scale; skala oceny manii Younga) wyniosła 2,8 punktów. Dodatkowo, różnica w odsetku pacjentów odpowiadających na leczenie (definiowanym jako 50% poprawa wyniku YMRS względem stanu wyjściowego) wyniosła 11% – 79% w grupie kwetiapiny stosowanej z litem w porównaniu z 68% w grupie kwetiapiny z placebo.¹⁸

W długofalowym (do 2 lat terapii) badaniu oceniającym zapobieganie nawrotom u pacjentów z epizodami manii, depresji lub mieszanych zaburzeń nastroju, kwetiapina skuteczniej niż placebo wydłużała czas do kolejnego nawrotu zaburzenia nastroju (manii, depresji lub zaburzeń mieszanych) u chorych z chorobą dwubiegunową typu I. Liczba pacjentów z epizodami zaburzeń nastroju wynosiła odpowiednio: 91 (22,5%) w grupie leczonej kwetiapiną, 208 (51,5%) w grupie otrzymującej placebo i 95 (26,1%) w grupie otrzymującej lit. U pacjentów, którzy wykazywali dobrą początkową odpowiedź na kwetiapinę, kontynuacja terapii tym lekiem wydłużała czas do nawrotu zaburzeń nastroju w sposób porównywalny do zmiany terapii na lit.¹⁹

Skuteczność dawkowania dwa razy na dobę

Pomimo stosunkowo krótkiego farmakokinetycznego okresu półtrwania kwetiapiny, wynoszącego około 7 godzin, badania kliniczne wykazały, że lek podawany dwa razy na dobę jest skuteczny w leczeniu schizofrenii i manii. Potwierdzają to wyniki badań metodą emisyjnej tomografii pozytonowej (PET), które wykazały, że receptory 5HT2 i D2 pozostają zajęte przez kwetiapinę przez okres do 12 godzin.²⁰

Należy zauważyć, że nie oceniano bezpieczeństwa i skuteczności działania dawek kwetiapiny przekraczających 800 mg/dobę.²¹

Bezpieczeństwo kliniczne

Objawy pozapiramidowe

W krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo u pacjentów ze schizofrenią i epizodami maniakalnymi w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych była podobna do tej obserwowanej w grupie placebo. W grupie pacjentów ze schizofrenią częstość wynosiła 7,8% dla kwetiapiny i 8,0% dla placebo, natomiast u pacjentów z epizodami manii w chorobie dwubiegunowej – 11,2% dla kwetiapiny i 11,4% dla placebo.²²

W przypadku epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych w krótkotrwałych badaniach klinicznych kontrolowanych placebo wynosiła 8,9% w grupie stosującej kwetiapinę w porównaniu do 3,8% w grupie z placebo.²³

Natomiast w badaniach dotyczących ciężkich zaburzeń depresyjnych, skumulowana częstość objawów pozapiramidowych wynosiła 5,4% przy stosowaniu kwetiapiny o przedłużonym uwalnianiu i 3,2% w przypadku placebo. W badaniu u pacjentów w podeszłym wieku z ciężkimi zaburzeniami depresyjnymi, częstość ta wynosiła 9,0% w grupie przyjmującej kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu i 2,3% w grupie z placebo.²⁴

Warto podkreślić, że częstość pojedynczych działań niepożądanych (takich jak akatyzja, zaburzenia pozapiramidowe, drżenia, dyskinezja, dystonia, niepokój, mimowolne skurcze mięśni, nadaktywność psychoruchowa i sztywność mięśni) nie przekroczyła 4% w żadnej z badanych grup, zarówno w przypadku epizodów depresyjnych w przebiegu choroby dwubiegunowej, jak i ciężkich zaburzeń depresyjnych.²⁵

Przyrost masy ciała

W krótkoterminowych badaniach kontrolowanych placebo (trwających od 3 do 8 tygodni) z ustalonymi dawkami kwetiapiny obserwowano różny stopień zwiększenia masy ciała u pacjentów leczonych kwetiapiną w zależności od dawki dobowej. Przyrost masy ciała wynosił od 0,8 kg dla dawki 50 mg/dobę do 1,4 kg dla dawki 600 mg/dobę (z mniejszym przyrostem dla dawki 800 mg/dobę), w porównaniu z 0,2 kg u pacjentów otrzymujących placebo.²⁶

Odsetek pacjentów leczonych kwetiapiną, u których masa ciała zwiększyła się o ≥7%, również wykazywał zależność od dawki i wynosił od 5,3% dla dawki dobowej 50 mg do 15,5% dla dawki dobowej 400 mg (z mniejszym wzrostem dla dawek dobowych 600 mg i 800 mg), w porównaniu z 3,7% dla pacjentów leczonych placebo.²⁷

W 6-tygodniowym badaniu porównującym terapię skojarzoną kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu z litem wobec terapii kwetiapiną o przedłużonym uwalnianiu z placebo wykazano, że połączenie kwetiapiny z litem wiązało się z większą liczbą zdarzeń niepożądanych (63% w porównaniu z 48% w grupie kwetiapiny z placebo). Wyniki dotyczące bezpieczeństwa wykazały także większą częstość występowania objawów pozapiramidowych, opisywanych u 16,6% pacjentów w grupie z litem i u 6,6% pacjentów w grupie z placebo, przy czym większość z nich stanowiły drżenia, zgłaszane odpowiednio u 15,6% i 4,9% pacjentów. Dodatkowo, częstość występowania senności była większa w grupie kwetiapiny z litem (12,7%) w porównaniu z grupą kwetiapiny z placebo (5,5%).²⁸

W grupie pacjentów leczonych kwetiapiną z litem zaobserwowano również większy odsetek zwiększenia masy ciała o ≥7% na koniec leczenia (8,0%) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi kwetiapinę z placebo (4,7%).²⁹

Dłuższe badania kliniczne dotyczące zapobiegania nawrotom składały się z okresu otwartego (trwającego od 4 do 36 tygodni), kiedy pacjenci byli leczeni kwetiapiną, oraz następującego po nim okresu odstawienia, podczas którego pacjenci byli losowo przydzielani do grupy kontynuującej kwetiapinę lub grupy otrzymującej placebo. U pacjentów stosujących kwetiapinę średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,56 kg, a do 48 tygodnia okresu randomizacji średnie zwiększenie masy ciała wynosiło 3,22 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym. W przypadku pacjentów przydzielonych do grupy placebo, średnie zwiększenie masy ciała w okresie otwartym wynosiło 2,39 kg, a przed upływem 48 tygodnia okresu randomizowanego – 0,89 kg w porównaniu z wyjściowym okresem otwartym.³⁰

Bezpieczeństwo u pacjentów w podeszłym wieku

W kontrolowanych placebo badaniach klinicznych przeprowadzonych wśród pacjentów w podeszłym wieku z objawami psychotycznymi w przebiegu chorób otępiennych, częstość działań niepożądanych mózgowo-naczyniowych na 100 pacjento-lat nie była większa w grupie stosującej kwetiapinę niż w grupie placebo.³¹

Wpływ na parametry hematologiczne

We wszystkich krótkoterminowych, kontrolowanych placebo badaniach dotyczących monoterapii u pacjentów z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 × 10⁹/l, przynajmniej jednorazowe zmniejszenie poziomu neutrofilów <1,5 × 10⁹/l odnotowano u 1,9% pacjentów leczonych kwetiapiną, w porównaniu do 1,3% pacjentów leczonych placebo.³²

W analizie danych ze wszystkich badań klinicznych (kontrolowanych placebo, otwartych, z lekiem porównawczym zawierającym substancję czynną) u pacjentów z początkową liczbą granulocytów obojętnochłonnych ≥1,5 × 10⁹/l, przynajmniej jednorazowy epizod z liczbą granulocytów obojętnochłonnych <1,5 × 10⁹/l stwierdzono u 0,21% pacjentów leczonych kwetiapiną.³³

Wpływ na funkcję tarczycy

Leczenie kwetiapiną wiązało się z zależnym od dawki obniżeniem poziomów hormonów tarczycy. Częstość występowania zmian w stężeniach TSH wynosiła 3,2% w przypadku kwetiapiny w porównaniu z 2,7% w przypadku placebo. Częstość występowania potencjalnie istotnych klinicznie, powiązanych ze sobą zmian w stężeniach zarówno T3 i T4 jak i TSH w tych badaniach była niewielka, a obserwowane zmiany stężeń hormonów tarczycowych nie wiązały się z klinicznymi objawami niedoczynności tarczycy.³⁴

Zmniejszenie stężeń całkowitej i wolnej T4 było największe w ciągu pierwszych 6 tygodni leczenia kwetiapiną, bez dalszych redukcji w toku długoterminowego leczenia. W około 2/3 przypadków przerwanie leczenia kwetiapiną wiązało się z wycofaniem się wpływu leku na stężenia całkowitej i wolnej T4, bez względu na czas trwania leczenia.³⁵

Zaćma/zmętnienie soczewki

W badaniu klinicznym oceniającym kataraktogenny potencjał kwetiapiny (200-800 mg/dobę) w porównaniu z rysperydonem (2-8 mg dziennie) u pacjentów ze schizofrenią lub zaburzeniem schizoafektywnym, odsetek pacjentów ze zwiększonym stopniem zmętnienia soczewki nie był większy w grupie otrzymującej kwetiapinę (4%) w porównaniu z rysperydonem (10%), u pacjentów z ekspozycją trwającą co najmniej 21 miesięcy.³⁶

Dzieci i młodzież

Skuteczność kliniczna

Bezpieczeństwo i skuteczność kwetiapiny oceniano w 3-tygodniowym badaniu leczenia manii z grupą kontrolną placebo, które obejmowało 284 pacjentów z USA w wieku 10-17 lat. Około 45% pacjentów miało dodatkowo rozpoznane ADHD. Przeprowadzono również 6-tygodniowe badanie leczenia schizofrenii z grupą kontrolną placebo obejmujące 222 pacjentów w wieku 13-17 lat. Z udziału w obu badaniach wykluczano pacjentów, którzy wcześniej nie reagowali na kwetiapinę.³⁷

Leczenie kwetiapiną rozpoczynano od dawki 50 mg/dobę, którą w 2. dniu zwiększano do 100 mg/dobę. Następnie dawkę stopniowo zwiększano do dawki docelowej (mania: 400-600 mg/dobę; schizofrenia: 400-800 mg/dobę) stosując zwiększanie o 100 mg/dobę, podawanej w dwóch lub trzech dawkach podzielonych.³⁸

W badaniu manii różnica średniej zmiany LS (najmniejszych kwadratów) względem wartości wyjściowej w całkowitej skali YMRS (czynny lek minus placebo) wynosiła –5,21 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –6,56 dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę. Odsetek odpowiedzi (poprawa w skali YMRS ≥50%) wynosił 64% dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę, 58% dla kwetiapiny w dawce 600 mg/dobę i 37% w grupie placebo.³⁹

W badaniu schizofrenii różnica średniej zmiany LS względem wartości wyjściowej w całkowitej skali PANSS (czynny lek minus placebo) wynosiła –8,16 dla kwetiapiny w dawce 400 mg/dobę i –9,29 dla kwetiapiny w dawce 800 mg/dobę. Ani mała (400 mg/dobę), ani duża (800 mg/dobę) dawka kwetiapiny nie przewyższała placebo pod względem odsetka pacjentów z uzyskaną odpowiedzią na leczenie, określaną jako ≥30% zmniejszenie względem wartości wyjściowej w całkowitej skali PANSS. Zarówno w manii, jak i w schizofrenii, większe dawki wiązały się z mniejszym odsetkiem odpowiedzi na leczenie.⁴⁰

W trzecim krótkoterminowym, kontrolowanym placebo badaniu monoterapii, oceniającym kwetiapinę o przedłużonym uwalnianiu u dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z depresją w przebiegu choroby dwubiegunowej, nie wykazano skuteczności leku.⁴¹

Nie ma dostępnych danych dotyczących utrzymywania się działania leku oraz zapobiegania nawrotom w tej grupie wiekowej.⁴²

Bezpieczeństwo kliniczne u dzieci i młodzieży

W krótkoterminowych, pediatrycznych badaniach kwetiapiny opisanych powyżej, częstość występowania objawów pozapiramidowych w ramieniu aktywnego leku w porównaniu z ramieniem placebo wynosiła odpowiednio 12,9% w porównaniu z 5,3% w badaniu dotyczącym schizofrenii, 3,6% w porównaniu z 1,1% w badaniu manii w chorobie dwubiegunowej i 1,1% w porównaniu z 0% w badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej.⁴³

Częstość występowania przyrostu masy ciała ≥7% wagi wyjściowej w ramieniu aktywnego leku w porównaniu z placebo wynosiła 17% w porównaniu z 2,5% w badaniach schizofrenii i manii w chorobie dwubiegunowej oraz 13,7% w porównaniu z 6,8% w badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej.⁴⁴

Częstość występowania zdarzeń powiązanych z samobójstwem w ramieniu aktywnego leku w porównaniu z ramieniem placebo wynosiła 1,4% w porównaniu z 1,3% w badaniu schizofrenii, 1,0% w porównaniu z 0% w badaniu manii w chorobie dwubiegunowej i 1,1% w porównaniu z 0% w badaniu depresji w chorobie dwubiegunowej. W dodatkowym okresie obserwacji po zakończeniu leczenia w badaniu depresji w przebiegu choroby dwubiegunowej odnotowano 2 dodatkowe zdarzenia związane z samobójstwem u 2 pacjentów, przy czym 1 z tych pacjentów w momencie zdarzenia przyjmował kwetiapinę.⁴⁵

Długotrwałe bezpieczeństwo stosowania

26-tygodniowe otwarte przedłużenie badań krótkotrwałych (n= 380 pacjentów), ze zmiennym dawkowaniem kwetiapiny w zakresie 400-800 mg/dobę, dostarczyło dodatkowych danych na temat bezpieczeństwa. U dzieci i młodzieży stwierdzono występowanie wzrostu ciśnienia krwi, a zwiększony apetyt, objawy pozapiramidowe i zwiększenie stężenia prolaktyny w surowicy występowały częściej niż u osób dorosłych.⁴⁶

Oceniając przyrost masy ciała, po skorygowaniu względem prawidłowego wzrostu w dłuższym okresie czasu, jako miarę istotnej klinicznie zmiany wykorzystano zwiększenie indeksu masy ciała (body mass index, BMI) o co najmniej 0,5 odchylenia standardowego względem wartości wyjściowej. To kryterium spełniło 18,3% pacjentów leczonych kwetiapiną przez co najmniej 26 tygodni.⁴⁷