Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ketilept

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa przeprowadzone dla hemifumaranu kwetiapiny (substancji czynnej leku Ketilept) obejmowały szereg analiz toksykologicznych, genotoksycznych oraz badań wpływu na rozrodczość. Badania te dostarczyły istotnych informacji dotyczących profilu bezpieczeństwa przed wprowadzeniem leku do badań klinicznych.¹

Badania genotoksyczności

Seria kompleksowych badań przeprowadzonych zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo nie wykazała żadnych dowodów na potencjał genotoksyczny kwetiapiny. Jest to istotna informacja w kontekście długoterminowego bezpieczeństwa stosowania leku, szczególnie w aspekcie potencjalnego ryzyka karcynogennego.²

Obserwacje u zwierząt laboratoryjnych przy ekspozycji klinicznie istotnej

W trakcie badań na modelach zwierzęcych zaobserwowano pewne nieprawidłowości przy poziomach ekspozycji na kwetiapinę zbliżonych do tych stosowanych klinicznie. Należy podkreślić, że anomalie te nie zostały dotychczas potwierdzone w długoterminowych badaniach klinicznych u ludzi.³

Zaobserwowane zmiany różniły się w zależności od gatunku zwierząt laboratoryjnych:

• U szczurów – odkładanie barwnika w gruczole tarczowym⁴
• U małp Cynomolgus – obserwowano szereg zmian dotyczących gruczołu tarczowego oraz parametrów hematologicznych:
  • Przerost komórek pęcherzykowych tarczycy
  • Zmniejszenie stężenia hormonu T3 w osoczu
  • Zmniejszenie stężenia hemoglobiny
  • Zmniejszenie liczby czerwonych i białych krwinek⁵
• U psów – obserwowano zmiany oczne:
  • Zmętnienie soczewki oka
  • Zaćma⁶

Toksyczny wpływ na zarodek i płód

W badaniach teratogenności przeprowadzonych na królikach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania przykurczu nadgarstka/stępu u płodu. Efekt ten był skorelowany z objawami toksyczności matczynej, wśród których głównym było zmniejszenie przyrostu masy ciała. Zaburzenia te występowały przy poziomach ekspozycji u matki podobnych lub nieznacznie wyższych niż te obserwowane u ludzi przy maksymalnej dawce terapeutycznej. Istotność kliniczna tych obserwacji dla człowieka nie została dotychczas jednoznacznie określona.⁷

Wpływ na płodność

Badania płodności przeprowadzone na szczurach wykazały szereg zmian związanych z układem rozrodczym:

• Marginalne zmniejszenie płodności samców
• Występowanie ciąż rzekomych
• Wydłużone okresy międzyrujowe
• Wydłużenie czasu do spółkowania
• Zmniejszony odsetek ciąż⁸

Mechanizm tych zaburzeń jest związany ze zwiększonym stężeniem prolaktyny wywołanym przez kwetiapinę. Należy jednak podkreślić, że obserwowane efekty nie mają bezpośredniego odniesienia do człowieka ze względu na międzygatunkowe różnice w hormonalnej regulacji procesów rozrodczych.⁹

Implikacje kliniczne badań przedklinicznych

Pomimo zaobserwowanych zmian w badaniach przedklinicznych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, długoterminowe badania kliniczne nie potwierdziły występowania podobnych nieprawidłowości u ludzi. Należy jednak zachować ostrożność podczas stosowania kwetiapiny u pacjentów z zaburzeniami funkcji tarczycy, przy potencjalnych zmianach hematologicznych oraz monitorować stan narządu wzroku, szczególnie w przypadku długotrwałej terapii.¹⁰