Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania karbamazepiny

Karbamazepina Tillomed 400 mg może być stosowana wyłącznie pod ścisłym nadzorem lekarza po przeprowadzeniu dokładnej oceny stosunku korzyści do ryzyka. Niezbędne jest odpowiednie monitorowanie pacjenta, szczególnie w określonych przypadkach klinicznych, które wymagają wzmożonej czujności¹.

Szczególne grupy pacjentów wymagających monitorowania

Szczególnej ostrożności wymagają pacjenci z:

• Przebytymi lub istniejącymi chorobami hematologicznymi oraz reakcjami hematologicznymi na inne leki w wywiadzie
• Zaburzeniami metabolizmu sodu
• Zaburzeniami czynności serca, wątroby lub nerek
• Pacjenci, którzy wcześniej przerwali leczenie karbamazepiną
• Pacjenci z dystrofią miotoniczną (ze względu na częste zaburzenia przewodzenia w sercu w tej grupie pacjentów)²

Powikłania hematologiczne

Stosowanie karbamazepiny wiązało się z wystąpieniem agranulocytozy i niedokrwistości aplastycznej, jednak ze względu na bardzo niską częstość występowania tych stanów trudno jest precyzyjnie oszacować ryzyko. W populacji nieleczonej prawdopodobieństwo wystąpienia agranulocytozy wynosi około 4,7 przypadków na milion rocznie, a niedokrwistości aplastycznej – 2,0 przypadki na milion rocznie³.

Tymczasowe lub trwałe zmniejszenie liczby płytek krwi lub białych krwinek podczas stosowania karbamazepiny występuje niezbyt często lub często. W większości przypadków te zmiany są przejściowe i nie stanowią czynnika prognostycznego wystąpienia agranulocytozy lub niedokrwistości aplastycznej⁴.

Schemat monitorowania hematologicznego

Konieczne jest przeprowadzenie następujących badań hematologicznych:

• Wyjściowe badanie morfologii krwi (w tym liczby płytek krwi i retikulocytów oraz stężenia żelaza w surowicy) przed rozpoczęciem leczenia
• W pierwszym miesiącu leczenia – kontrole co tydzień
• W późniejszym okresie – kontrole co miesiąc
• Po 6 miesiącach leczenia – wystarczające mogą być kontrole 2-4 razy w roku⁵

Pacjenci powinni zostać poinformowani o wczesnych objawach mogących wskazywać na zaburzenia hematologiczne oraz reakcje skórne i wątrobowe. W przypadku wystąpienia objawów takich jak gorączka, ból gardła, reakcje alergiczne skórne (np. wysypka z obrzękiem węzłów chłonnych), objawy grypopodobne, owrzodzenia jamy ustnej, łatwe siniaczenie, wybroczyny lub plamica, pacjent powinien natychmiast skontaktować się z lekarzem i wykonać badanie morfologii krwi⁶.

Wskazania do częstszych kontroli hematologicznych

Cotygodniowe kontrole są wymagane w przypadku wystąpienia:

• Gorączki, zakażenia
• Wysypki skórnej
• Ogólnego uczucia osłabienia
• Bólu gardła, owrzodzeń jamy ustnej
• Szybkiego powstawania siniaków
• Zwiększenia aktywności aminotransferaz
• Zmniejszenia liczby leukocytów poniżej 3000/mm³ lub granulocytów poniżej 1500/mm³
• Zmniejszenia liczby płytek krwi poniżej 125 000/mm³
• Zmniejszenia liczby retikulocytów poniżej 0,3% = 20 000/mm³
• Zwiększenia stężenia żelaza w surowicy o ponad 150 mikrogramów%⁷

Wskazania do przerwania leczenia karbamazepiną

Przerwanie leczenia karbamazepiną jest konieczne w przypadku:

• Krwawienia wybroczynowego lub plamiczego
• Zmniejszenia liczby erytrocytów poniżej 4 milionów/mm³
• Zmniejszenia stężenia hematokrytu poniżej 32%
• Zmniejszenia stężenia hemoglobiny poniżej 11 g%
• Zmniejszenia liczby leukocytów poniżej 2000/mm³ lub granulocytów poniżej 1000/mm³ lub płytek krwi poniżej 80 000/mm³
• Objawowych zaburzeń krwi⁸

Ciężkie reakcje skórne

W związku ze stosowaniem karbamazepiny zgłaszano przypadki zagrażających życiu reakcji skórnych, takich jak zespół Stevensa-Johnsona (SJS) i toksyczne martwicze oddzielanie się naskórka (TEN). Należy poinformować pacjentów o objawach tych ciężkich działań niepożądanych i ściśle monitorować pod kątem wystąpienia reakcji skórnych⁹.

Ryzyko wystąpienia SJS lub TEN jest największe w pierwszych kilku tygodniach leczenia. W przypadku wystąpienia objawów SJS lub TEN (np. postępująca wysypka, często z pęcherzami lub zmianami na błonach śluzowych), leczenie karbamazepiną należy natychmiast przerwać¹⁰.

Ciężkie i niekiedy prowadzące do zgonu reakcje skórne, w tym TEN i SJS, występują szacunkowo u 1-6 na 10 000 nowych pacjentów w krajach zamieszkałych głównie przez ludność rasy kaukaskiej. W niektórych krajach azjatyckich ryzyko to jest około 10 razy większe¹¹.

Znaczenie czynników genetycznych w występowaniu ciężkich reakcji skórnych

Allel HLA-A*3101

Dane wskazują, że obecność allelu HLA-A*3101 jest związana ze zwiększonym ryzykiem występowania skórnych działań niepożądanych u osób pochodzenia europejskiego i Japończyków, w tym:

• Zespołu Stevensa-Johnsona (SJS)
• Toksycznego martwiczego oddzielania się naskórka (TEN)
• Wysypki polekowej z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (zespół DRESS)
• Ostrej uogólnionej osutki krostkowej (AGEP)
• Polekowej wysypki plamisto-grudkowej¹²

Częstość występowania allelu HLA-A*3101 różni się znacznie między populacjami. W populacji europejskiej wynosi ona od 2% do 5%, a u Japończyków około 10%¹³.

Obecność allelu HLA-A*3101 może zwiększać ryzyko wystąpienia wywołanych przez karbamazepinę reakcji skórnych (w większości o łagodnym nasileniu) z 5,0% w populacji ogólnej do 26,0% u pacjentów rasy kaukaskiej, podczas gdy brak tego allelu może zmniejszyć ryzyko z 5,0% do 3,8%¹⁴.

Allel HLA-B*1502

Wykazano, że u osób pochodzenia chińskiego z grupy etnicznej Han i tajskiego obecność allelu HLA-B*1502 jest silnie związana z ryzykiem wystąpienia ciężkich reakcji skórnych, zwłaszcza zespołu Stevensa-Johnsona (SJS). Częstość występowania tego allelu wśród osób z tych grup etnicznych wynosi około 10%¹⁵.

Pacjenci należący do tych grup etnicznych powinni zostać przebadani, jeśli to możliwe, pod kątem nosicielstwa allelu HLA-B*1502 przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną. Jeśli wynik testu będzie dodatni, nie należy rozpoczynać leczenia karbamazepiną, chyba że nie ma innych możliwości terapii¹⁶.

Zwiększone ryzyko wystąpienia SJS/TEN występuje również w innych populacjach azjatyckich, gdzie częstość allelu HLA-B*1502 jest wyższa (np. powyżej 15% na Filipinach i w Malezji). W tych przypadkach należy rozważyć przeprowadzenie testów genetycznych¹⁷.

Częstość występowania allelu HLA-B*1502 jest nieistotna u osób pochodzenia europejskiego, afrykańskiego, latynoamerykańskiego oraz u Japończyków i Koreańczyków (<1%)¹⁸.

Ograniczenia badań genetycznych

Badania genetyczne nie zastępują starannej opieki klinicznej i monitorowania pacjenta. U wielu pacjentów z obecnością allelu HLA-B*1502 nie dochodzi do rozwoju SJS/TEN, a u osób z ujemnym wynikiem badania nadal mogą wystąpić te działania niepożądane. Podobnie, u wielu pacjentów z dodatnim wynikiem badania w kierunku allelu HLA-A*3101 nie dochodzi do rozwoju ciężkich reakcji skórnych pomimo leczenia karbamazepiną¹⁹.

Inne reakcje skórne

Mogą również wystąpić łagodne reakcje skórne, takie jak pojedyncze wykwity plamkowe lub plamisto-grudkowe. Zwykle są one przemijające i ustępują w ciągu kilku dni lub tygodni podczas kontynuowania leczenia lub po zmniejszeniu dawki. Ze względu na możliwe trudności w rozróżnieniu wczesnych objawów ciężkich reakcji skórnych od łagodnych reakcji przejściowych, pacjenta należy uważnie obserwować i rozważyć natychmiastowe przerwanie leczenia, jeśli reakcje skórne nasilą się²⁰.

Reakcje nadwrażliwości

Karbamazepina może wywoływać różne reakcje nadwrażliwości, w tym:

• Wysypkę polekową z eozynofilią i objawami ogólnoustrojowymi (DRESS)
• Opóźnioną reakcję nadwrażliwości wielonarządowej z gorączką, wysypką, zapaleniem naczyń krwionośnych
• Powiększenie węzłów chłonnych, bóle stawów, leukopenię, eozynofilię
• Powiększenie wątroby i śledziony
• Nieprawidłowe wyniki testów czynnościowych wątroby
• Zespół zanikających dróg żółciowych (zniszczenie i zanikanie wewnątrzwątrobowych dróg żółciowych)²¹

Może również dojść do zajęcia innych narządów, w tym płuc, nerek, trzustki, mięśnia sercowego i okrężnicy²².

Pacjentów, u których wystąpiły reakcje nadwrażliwości na karbamazepinę, należy poinformować, że u około 25-30% z nich mogą wystąpić reakcje nadwrażliwości na okskarbazepinę²³.

Może wystąpić reakcja krzyżowa pomiędzy karbamazepiną a aromatycznymi lekami przeciwpadaczkowymi (np. fenytoiną, prymidonem i fenobarbitalem)²⁴.

Jeśli wystąpią objawy przedmiotowe lub podmiotowe reakcji nadwrażliwości, należy natychmiast przerwać stosowanie karbamazepiny²⁵.

Napady drgawkowe

Karbamazepina może powodować lub nasilać istniejące wcześniej napady nieświadomości, dlatego nie należy jej stosować u pacjentów z:

• Napadami nieświadomości
• Mieszanymi postaciami padaczki, obejmującymi napady nieświadomości²⁶

W przypadku zaostrzenia napadów padaczkowych należy przerwać stosowanie karbamazepiny²⁷.

Monitorowanie czynności wątroby

Przed leczeniem karbamazepiną i w jego trakcie należy regularnie sprawdzać parametry czynności wątroby według następującego schematu:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• W pierwszym miesiącu – kontrole co tydzień
• Następnie – kontrole co miesiąc
• Po 6 miesiącach leczenia – kontrole 2-4 razy w roku²⁸

Pacjenci powinni zostać poinstruowani, aby w przypadku wystąpienia objawów zapalenia wątroby, takich jak zmęczenie, utrata apetytu, nudności, zażółcenie skóry czy powiększenie wątroby, natychmiast zgłosili się do lekarza. W razie nasilenia się zaburzeń czynności wątroby lub wystąpienia czynnej choroby wątroby należy natychmiast przerwać stosowanie karbamazepiny²⁹.

Monitorowanie czynności nerek

Zaleca się wykonanie badania ogólnego moczu i oznaczenie stężenia azotu mocznikowego przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną oraz regularnie w trakcie leczenia³⁰.

Hiponatremia

Podczas stosowania karbamazepiny może wystąpić hiponatremia. U pacjentów z podwyższonym ryzykiem hiponatremii należy oznaczać stężenie sodu w surowicy według następującego schematu:

• Przed rozpoczęciem leczenia
• Po około dwóch tygodniach
• Co miesiąc przez pierwsze trzy miesiące leczenia
• Następnie w zależności od wskazań klinicznych³¹

Szczególnie narażeni na hiponatremię są pacjenci:

• Z istniejącą wcześniej chorobą nerek związaną z małym stężeniem sodu
• Przyjmujący jednocześnie leki zmniejszające stężenie sodu (np. leki moczopędne, leki wpływające na nieprawidłowe wydzielanie ADH)
• W podeszłym wieku³²

W przypadku wystąpienia hiponatremii ważnym działaniem jest ograniczenie podaży płynów, jeśli jest to klinicznie wskazane³³.

Niedoczynność tarczycy

Karbamazepina może powodować zmniejszenie stężenia hormonów tarczycy w surowicy poprzez indukcję enzymów, co może wymagać zwiększenia dawki hormonalnej terapii zastępczej u pacjentów z niedoczynnością tarczycy. Z tego powodu zaleca się monitorowanie czynności tarczycy u tych pacjentów w celu dostosowania dawki stosowanej w terapii zastępczej³⁴.

Działania antycholinergiczne

Karbamazepina wykazuje słabe działanie przeciwcholinergiczne, dlatego pacjentów z jaskrą i zatrzymaniem moczu należy ściśle monitorować podczas leczenia³⁵.

Reakcje psychiatryczne

Podczas leczenia karbamazepiną należy zawsze brać pod uwagę możliwość:

• Uczynnienia utajonej psychozy
• Wystąpienia stanów splątania lub pobudzenia, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku³⁶

Myśli i zachowania samobójcze

U pacjentów leczonych przeciwpadaczkowymi produktami leczniczymi, w tym karbamazepiną, zgłaszano myśli i zachowania samobójcze. Metaanaliza randomizowanych badań klinicznych, z grupą kontrolną otrzymującą placebo, wykazała niewielkie zwiększenie ryzyka wystąpienia myśli i zachowań samobójczych u pacjentów przyjmujących leki przeciwpadaczkowe³⁷.

Pacjentów należy obserwować pod kątem występowania myśli i zachowań samobójczych oraz rozważyć wdrożenie odpowiedniego leczenia. Pacjentom i ich opiekunom należy zalecić, aby zwrócili się o pomoc lekarską w razie wystąpienia myśli lub zachowań samobójczych³⁸.

Kobiety w wieku rozrodczym

Podawanie karbamazepiny kobietom w ciąży może spowodować uszkodzenie płodu. Narażenie na działanie karbamazepiny w okresie prenatalnym może zwiększać ryzyko wystąpienia ciężkich wad wrodzonych i innych niekorzystnych oddziaływań wpływających na rozwój płodu³⁹.

Ważne zalecenia dla kobiet w wieku rozrodczym:

• Nie należy stosować karbamazepiny, chyba że spodziewane korzyści przewyższają ryzyko
• Pacjentka musi być w pełni poinformowana o potencjalnym ryzyku dla płodu
• Przed rozpoczęciem leczenia należy rozważyć wykonanie testu ciążowego
• Podczas leczenia i przez dwa tygodnie po jego zakończeniu należy stosować skuteczną metodę antykoncepcji
• Ze względu na indukcję enzymatyczną, karbamazepina może znosić działanie hormonalnych produktów antykoncepcyjnych
• Należy skonsultować się z lekarzem w przypadku planowania ciąży lub w przypadku zajścia w ciążę⁴⁰

Hormonalne produkty antykoncepcyjne

Pacjentki leczone karbamazepiną i stosujące jednocześnie hormonalne produkty antykoncepcyjne mogą doświadczać krwawień międzymiesiączkowych. Skuteczność antykoncepcji hormonalnej zawierającej pochodne estrogenu i/lub progesteronu może być zmniejszona lub zniesiona z powodu indukcji enzymatycznej wywoływanej przez karbamazepinę. Dlatego kobietom w wieku rozrodczym należy zalecać alternatywne, niehormonalne metody antykoncepcyjne⁴¹.

Zaburzenia czynności seksualnych

Odnotowano pojedyncze przypadki zaburzeń czynności seksualnych związanych ze stosowaniem karbamazepiny, takich jak impotencja lub zmniejszenie libido⁴².

Monitorowanie stężenia w osoczu

Mimo że związek między dawką karbamazepiny i jej stężeniem w osoczu oraz między stężeniem w osoczu a skutecznością kliniczną lub tolerancją jest wątpliwy, monitorowanie stężenia leku w osoczu może być pomocne w następujących przypadkach:

• Znacznego zwiększenia częstości napadów
• Konieczności sprawdzenia przestrzegania zaleceń przez pacjenta
• W czasie ciąży
• W przypadku leczenia dzieci i młodzieży
• W razie podejrzenia zaburzeń wchłaniania
• W razie podejrzenia działania toksycznego przy jednoczesnym stosowaniu kilku leków⁴³

Karbamazepina jest silnym induktorem enzymów metabolizujących leki i transporterów, co może prowadzić do zmniejszenia stężenia w osoczu i działania klinicznego jednocześnie podawanych substancji. Zaleca się monitorowanie działania lub stężenia w osoczu jednocześnie stosowanych substancji, szczególnie podczas pierwszych tygodni leczenia karbamazepiną oraz w czasie jej odstawiania⁴⁴.

Stosowanie z litem

Jeśli karbamazepina ma być podawana razem z litem w profilaktyce faz maniakalno-depresyjnych, należy zachować szczególne środki ostrożności:

• Należy upewnić się, że stężenie karbamazepiny w osoczu nie przekracza 8 mikrogramów/ml
• Należy utrzymywać stężenie litu w wąskim zakresie terapeutycznym (0,3-0,8 mval/l)
• Należy unikać stosowania leków przeciwpsychotycznych przez przynajmniej 8 tygodni przed rozpoczęciem leczenia karbamazepiną lub ich jednoczesnego stosowania⁴⁵

Uczulenie na światło

Ze względu na możliwość wystąpienia uczulenia na światło, podczas leczenia karbamazepiną pacjenci powinni chronić się przed ekspozycją na silne światło słoneczne⁴⁶.

Zmniejszenie dawki i skutki odstawienia

Nagłe odstawienie karbamazepiny może prowadzić do wystąpienia napadów drgawkowych. Dlatego zaleca się następujące postępowanie:

• Karbamazepinę należy odstawiać stopniowo przez okres 6 miesięcy
• Jeśli konieczna jest zmiana leczenia, to powinna być ona przeprowadzana stopniowo
• W przypadku konieczności nagłej zmiany leczenia, należy to wykonać pod osłoną odpowiednich leków⁴⁷

Regularne kontrole laboratoryjne

Ze względu na możliwe działania niepożądane i reakcje nadwrażliwości, należy regularnie kontrolować:

• Morfologię krwi
• Czynność nerek i wątroby
• Stężenie karbamazepiny w osoczu
• W przypadku terapii skojarzonej – również stężenia innych leków przeciwpadaczkowych w osoczu⁴⁸

W razie konieczności należy odpowiednio dostosować dawki leków⁴⁹.

Ryzyko upadków

Leczenie karbamazepiną może wiązać się z występowaniem różnych objawów, które mogą zwiększać ryzyko upadków:

• Ataksja
• Zawroty głowy
• Senność
• Niedociśnienie
• Stan splątania
• Sedacja⁵⁰

Upadki mogą prowadzić do złamań lub innych urazów. Należy regularnie oceniać całkowite ryzyko upadków, szczególnie u pacjentów ze współistniejącymi chorobami lub przyjmujących inne leki, które mogą nasilać takie działania. Ocenę taką należy powtarzać u pacjentów długotrwale leczonych karbamazepiną⁵¹.

Ostrzeżenie dotyczące zawartości laktozy

Karbamazepina Tillomed 400 mg zawiera laktozę (60 mg laktozy jednowodnej w każdej tabletce). Produkt nie powinien być stosowany u pacjentów z rzadko występującą dziedziczną nietolerancją galaktozy, brakiem laktazy lub zespołem złego wchłaniania glukozy-galaktozy⁵².