Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Jamesi

W kontekście oceny bezpieczeństwa produktu leczniczego Jamesi (sytagliptyna + metformina) należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono oddzielnych badań na zwierzętach z wykorzystaniem gotowego produktu leczniczego w postaci połączenia obu substancji czynnych. Dostępne dane przedkliniczne opierają się na badaniach przeprowadzonych oddzielnie dla każdej z substancji czynnych oraz na ograniczonych badaniach terapii skojarzonej.¹

Badania z zastosowaniem skojarzenia sytagliptyny i metforminy

W 16-tygodniowych badaniach na psach, którym podawano metforminę w monoterapii lub w skojarzeniu z sytagliptyną, nie zaobserwowano dodatkowej toksyczności wynikającej z terapii skojarzonej. Poziom, przy którym nie obserwowano działań niepożądanych (NOEL) dla sytagliptyny w tych badaniach wynosił około 6-krotność poziomu narażenia człowieka, natomiast dla metforminy około 2,5-krotność poziomu narażenia człowieka.²

Dane przedkliniczne sytagliptyny

Badania przedkliniczne sytagliptyny dostarczyły szczegółowych informacji na temat jej profilu bezpieczeństwa w różnych modelach zwierzęcych.

Toksyczność narządowa sytagliptyny

W badaniach na gryzoniach obserwowano toksyczne działanie sytagliptyny na wątrobę i nerki przy narażeniu organizmu przekraczającym 58-krotnie poziom narażenia człowieka. Przy narażeniu 19-krotnie większym niż u człowieka nie obserwowano żadnych efektów toksycznych.³

U szczurów przy narażeniu przekraczającym 67-krotnie ekspozycję kliniczną obserwowano nieprawidłowości siekaczy. W badaniu trwającym 14 tygodni nie stwierdzono jednak żadnego wpływu na zęby przy narażeniu 58-krotnie wyższym niż u człowieka. Znaczenie kliniczne tych obserwacji dla ludzi pozostaje nieznane.⁴

W przypadku psów przy narażeniu około 23-krotnie wyższym niż w warunkach klinicznych zaobserwowano przemijające, związane z leczeniem objawy fizykalne wskazujące na toksyczne uszkodzenie nerwów, takie jak:

• Oddychanie z otwartym pyskiem – manifestacja zaburzeń funkcji oddechowych
• Ślinienie się – możliwy objaw zaburzeń autonomicznego układu nerwowego
• Białe, pieniste wymioty – wskazujące na podrażnienie przewodu pokarmowego
• Ataksja – zaburzenia koordynacji ruchowej
• Drżenie – objaw neurotoksyczności
• Ograniczenie aktywności i/lub zgarbiona postawa – wskazujące na ogólne pogorszenie stanu

Dodatkowo w badaniach histologicznych stwierdzono zwyrodnienie mięśni szkieletowych w stopniu nieznacznym lub niewielkim przy narażeniu przekraczającym około 23-krotnie poziom ekspozycji u człowieka. Przy 6-krotnym przekroczeniu ekspozycji klinicznej nie obserwowano żadnych z powyższych efektów.⁵

Genotoksyczność i rakotwórczość sytagliptyny

Badania przedkliniczne nie wykazały potencjału genotoksycznego sytagliptyny. W zakresie działania rakotwórczego nie stwierdzono takiego efektu u myszy.⁶

U szczurów odnotowano zwiększenie częstości występowania gruczolaków i raków wątroby przy narażeniu ustrojowym przekraczającym 58-krotnie narażenie człowieka. Obserwacje te są prawdopodobnie zjawiskiem wtórnym do przewlekłego działania hepatotoksycznego przy stosowaniu dużych dawek, co potwierdzono korelacją pomiędzy działaniem hepatotoksycznym a wywoływaniem nowotworów wątroby. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa (poziom NOEL wynosi 19-krotność narażenia klinicznego), obserwowane zmiany nowotworowe nie są uznawane za istotne dla ludzi.⁷

Wpływ sytagliptyny na rozrodczość

Nie zaobserwowano związanego z leczeniem niepożądanego wpływu na płodność u samic i samców szczurów, którym podawano sytagliptynę przed i podczas parzenia się. Podobnie, w badaniu dotyczącym rozwoju pre-/pourodzeniowego szczurów, sytagliptyna nie wywoływała żadnych działań niepożądanych.⁸

W badaniach toksycznego wpływu na reprodukcję wykazano niewielkie, związane z leczeniem, zwiększenie częstości występowania zniekształceń żeber u płodów szczurów (brak, niedorozwój i falistość żeber) przy narażeniu organizmu większym niż 29-krotne narażenie człowieka. U królików obserwowano toksyczny wpływ na matkę przy podobnym poziomie narażenia. Ze względu na szeroki margines bezpieczeństwa, powyższe obserwacje nie wskazują na istotne zagrożenie dla rozrodczości u ludzi.⁹

Istotne jest również spostrzeżenie, że sytagliptyna przenika w znacznej ilości do mleka karmiących samic szczurów, co potwierdza wskaźnik mleko/osocze wynoszący 4:1.¹⁰

Dane przedkliniczne metforminy

Przeprowadzone badania przedkliniczne dla metforminy, obejmujące konwencjonalne badania farmakologiczne dotyczące bezpieczeństwa, badania toksyczności po podaniu wielokrotnym, genotoksyczności, potencjalnego działania rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozród, nie wykazały szczególnego zagrożenia dla człowieka. Profil bezpieczeństwa metforminy w warunkach przedklinicznych jest dobrze poznany i nie budzi większych zastrzeżeń.¹¹

Margines bezpieczeństwa dla sytagliptyny w badaniach przedklinicznych

Podsumowując, przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania produktu leczniczego Jamesi, zawierającego sytagliptynę i metforminę, nie wskazują na szczególne zagrożenia dla człowieka przy stosowaniu leku w dawkach terapeutycznych. Margines bezpieczeństwa dla obserwowanych w badaniach przedklinicznych działań niepożądanych jest wystarczająco szeroki, a terapia skojarzona nie wywołuje dodatkowych efektów toksycznych w porównaniu z monoterapią poszczególnymi składnikami.¹²