Charakterystyka farmakokinetyczna produktu leczniczego Jamesi

Produkt leczniczy Jamesi zawiera dwie substancje czynne – sytagliptynę (50 mg) oraz metforminę (w dawce 850 mg lub 1000 mg), które działają synergistycznie w leczeniu cukrzycy typu 2. Profil farmakokinetyczny tego leku złożonego został szczegółowo zbadany, co pozwala na optymalne jego stosowanie u różnych grup pacjentów.¹

Biorównoważność produktu złożonego

Badania biorównoważności przeprowadzone z udziałem osób zdrowych wykazały, że produkt leczniczy Jamesi w postaci tabletki powlekanej jest biologicznie równoważny równoczesnemu podawaniu sytagliptyny i metforminy chlorowodorku w postaci oddzielnych tabletek. Oznacza to, że farmakokinetyka substancji czynnych w produkcie złożonym jest analogiczna jak przy stosowaniu poszczególnych składników osobno.²

Właściwości farmakokinetyczne sytagliptyny

Wchłanianie sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. U zdrowych ochotników, po zastosowaniu dawki 100 mg, substancja osiąga maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) w ciągu 1-4 godzin po podaniu. Średnie pole pod krzywą stężenia leku w osoczu (AUC) dla sytagliptyny wynosi 8,52 µM•hr, a maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga wartość 950 nM. Bezwzględna biodostępność sytagliptyny jest wysoka i wynosi około 87%, co wskazuje na dobre wchłanianie substancji z przewodu pokarmowego.³

Istotną cechą sytagliptyny jest fakt, że przyjmowanie jej podczas posiłku bogatego w tłuszcze nie wpływa na farmakokinetykę, co oznacza, że lek może być podawany niezależnie od posiłków. Jest to ważna cecha, która zwiększa wygodę stosowania produktu przez pacjentów.⁴

Pole pod krzywą stężenia sytagliptyny w osoczu (AUC) zwiększa się proporcjonalnie do dawki leku. W przypadku maksymalnego stężenia w osoczu (Cmax) i stężenia po 24 godzinach (C24h) nie obserwuje się jednak prostej proporcjonalności względem dawki – wzrost Cmax jest większy niż zależny od dawki, natomiast wzrost C24h jest mniejszy niż zależny od dawki.⁵

Dystrybucja sytagliptyny

Po podaniu pojedynczej dawki dożylnej wynoszącej 100 mg sytagliptyny osobom zdrowym średnia objętość dystrybucji w stanie równowagi wynosi około 198 litrów. Ta relatywnie duża objętość dystrybucji wskazuje na znaczną zdolność leku do przenikania do tkanek i płynów ustrojowych. Sytagliptyna w niewielkim stopniu wiąże się z białkami osocza – frakcja związana odwracalnie z białkami stanowi zaledwie 38%, co minimalizuje ryzyko interakcji z innymi lekami na poziomie wiązania z białkami.⁶

Metabolizm sytagliptyny

Sytagliptyna charakteryzuje się ograniczonym metabolizmem, który ma drugorzędne znaczenie w eliminacji leku. Większość podanej dawki (około 79%) jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej, co świadczy o minimalnym wpływie procesów metabolicznych na aktywność farmakologiczną substancji.⁷

Po podaniu doustnym znakowanej izotopowo [¹⁴C]sytagliptyny, około 16% dawki radioaktywnej wydalane jest w postaci metabolitów. Wykryto sześć metabolitów występujących w stężeniach śladowych, które najprawdopodobniej nie uczestniczą w hamowaniu aktywności enzymu DPP-4 w osoczu krwi.⁸

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczony metabolizm sytagliptyny jest CYP3A4 przy współudziale CYP2C8. Sytagliptyna nie jest inhibitorem izoenzymów CYP: CYP3A4, 2C8, 2C9, 2D6, 1A2, 2C19 czy 2B6 i nie indukuje CYP3A4 i CYP1A2, co ogranicza ryzyko interakcji farmakokinetycznych z innymi lekami metabolizowanymi przez układ cytochromu P450.⁹

Eliminacja sytagliptyny

Eliminacja sytagliptyny następuje głównie poprzez wydalanie nerkowe. Po podaniu doustnym znakowanej izotopowo [¹⁴C]sytagliptyny osobom zdrowym, około 100% podanej dawki radioaktywnej było eliminowane z kałem (13%) lub moczem (87%) w okresie jednego tygodnia od podania.¹⁰

Rzeczywisty końcowy okres półtrwania (t½) sytagliptyny po podaniu doustnym dawki 100 mg wynosi około 12,4 godziny. Lek w minimalnym stopniu ulega kumulacji po podaniu w dawkach wielokrotnych. Klirens nerkowy wynosi około 350 ml/min, co wskazuje na aktywne wydzielanie kanalikowe jako główny mechanizm eliminacji.¹¹

Sytagliptyna jest substratem dla ludzkiego transportera anionów organicznych-3 (hOAT-3), który może uczestniczyć w eliminacji substancji przez nerki. Jest również substratem dla glikoproteiny p, która także może pośredniczyć w eliminacji nerkowej. Jednakże inhibitor glikoproteiny p – cyklosporyna, nie zmniejsza klirensu nerkowego sytagliptyny, co sugeruje ograniczoną rolę tego transportera w eliminacji leku.¹²

Sytagliptyna nie jest substratem dla transporterów OCT2, OAT1 czy PEPT1/2. W warunkach in vitro sytagliptyna nie hamuje transportu zależnego od OAT3 (IC50=160 µM) lub glikoproteiny p (do 250 µM) w stężeniach istotnych terapeutycznie. W badaniach klinicznych sytagliptyna wykazywała niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu, co wskazuje, że może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.¹³

Farmakokinetyka sytagliptyny w szczególnych grupach pacjentów

U osób zdrowych i pacjentów z cukrzycą typu 2 farmakokinetyka sytagliptyny jest na ogół podobna, co pozwala na przewidywalne działanie leku w populacji docelowej.¹⁴

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Przeprowadzone badania farmakokinetyczne wykazały, że zaburzenia czynności nerek mają istotny wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny. U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) i u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami (GFR ≥ 45 do < 60 ml/min), AUC sytagliptyny było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie w porównaniu do zdrowych osób. Ponieważ zwiększenie to nie jest klinicznie znaczące, w tych grupach pacjentów nie jest konieczne dostosowywanie dawki.<sup data-drug="Jamesi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Przeprowadzono badanie otwarte z użyciem dawki jednorazowej w celu oceny farmakokinetyki zmniejszonej dawki sytagliptyny (50 mg) u pacjentów z przewlekłymi zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu w porównaniu z grupą kontrolną złożoną ze zdrowych osób. […] W porównaniu do zdrowych osób stanowiących grupę kontrolną, AUC sytagliptyny w osoczu było zwiększone odpowiednio około 1,2-krotnie i 1,6-krotnie u pacjentów z łagodnym i zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 60 do < 90 ml/min) oraz u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 45 do 15

U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami (GFR < 30 ml/min), w tym u pacjentów poddawanych hemodializie ze schyłkową niewydolnością nerek, obserwowano odpowiednio około 2-krotne i około 4-krotne zwiększenie AUC sytagliptyny w osoczu. Sytagliptyna jest usuwana w stopniu umiarkowanym za pomocą hemodializy – około 13,5% w ciągu 3-4 godzin hemodializy, począwszy od 4. godziny po podaniu dawki.<sup data-drug="Jamesi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (GFR ≥ 30 do < 45 ml/min) oraz u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (GFR 16

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby w stopniu łagodnym do umiarkowanego (≤9 punktów wg skali Child-Pugha) nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny. Nie ma doświadczenia klinicznego dotyczącego stosowania u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednakże, ponieważ sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały istotny wpływ na farmakokinetykę leku.^{9 punktów wg skali Child-Pugha). Jednak ze względu na to, że sytagliptyna jest eliminowana głównie przez nerki, nie należy się spodziewać, aby ciężkie zaburzenia czynności wątroby miały wpływ na farmakokinetykę sytagliptyny.”>17}

Pacjenci w podeszłym wieku

Nie jest wymagane dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na wiek pacjenta. Na podstawie analizy farmakokinetyki w populacji przeprowadzonej z wykorzystaniem danych z badań fazy I i II stwierdzono, że wiek pacjenta nie miał istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny. U osób w podeszłym wieku (65 do 80 lat) stężenie sytagliptyny w osoczu krwi było nieznacznie – o około 19% – wyższe niż u osób młodszych, co nie ma jednak znaczenia klinicznego.¹⁸

Dzieci i młodzież

Farmakokinetykę sytagliptyny zbadano u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2, stosując dawki pojedyncze 50 mg, 100 mg lub 200 mg. W przypadku dawki 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku poniżej 10 lat.<sup data-drug="Jamesi" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Farmakokinetykę sytagliptyny (w dawce pojedynczej wynoszącej 50 mg, 100 mg lub 200 mg) zbadano u dzieci i młodzieży (w wieku od 10 do 17 lat) z cukrzycą typu 2. W przypadku dawki wynoszącej 100 mg, w tej populacji pacjentów wartość AUC sytagliptyny w osoczu skorygowana względem dawki była o około 18% niższa niż u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. Nie przeprowadzono badań dotyczących stosowania sytagliptyny u dzieci w wieku 19

Inne grupy pacjentów

Nie jest konieczne dostosowywanie dawki sytagliptyny ze względu na płeć, rasę lub wskaźnik masy ciała (BMI). Analizy farmakokinetyczne przeprowadzone na podstawie danych z badań fazy I oraz analizy populacyjne z badań fazy I i II wykazały, że te czynniki nie mają istotnego klinicznie wpływu na farmakokinetykę sytagliptyny.²⁰

Właściwości farmakokinetyczne metforminy

Wchłanianie metforminy

Po przyjęciu doustnej dawki metforminy, maksymalne stężenie w osoczu (Tmax) osiągane jest po około 2,5 godzinach. Bezwzględna biodostępność tabletki zawierającej 500 mg metforminy wynosi u zdrowych osób około 50-60%, co wskazuje na niepełne wchłanianie substancji. Część dawki, która nie została wchłonięta i jest odzyskiwana z kału, stanowi 20-30% dawki podanej.²¹

Wchłanianie metforminy po podaniu doustnym jest procesem wysycalnym i niepełnym. Farmakokinetyka wchłaniania metforminy ma charakter nieliniowy. Przy stosowaniu zalecanych dawek i schematów podawania, stężenia w stanie stacjonarnym w osoczu osiągane są w ciągu 24-48 godzin po podaniu i na ogół nie przekraczają 1 µg/ml.²²

W kontrolowanych badaniach klinicznych maksymalne stężenie metforminy w osoczu (Cmax) nie przekraczało 5 µg/ml, nawet po zastosowaniu maksymalnych dawek terapeutycznych.²³

Przyjmowanie pokarmów wpływa na farmakokinetykę metforminy – zmniejsza stopień jej wchłaniania i powoduje niewielkie opóźnienie absorpcji. Po podaniu dawki 850 mg obserwowano niższe o 40% szczytowe stężenie w osoczu, 25% zmniejszenie wartości AUC oraz wydłużenie czasu do osiągnięcia stężenia szczytowego o 35 minut. Znaczenie kliniczne tej obserwacji pozostaje nieustalone.²⁴

Dystrybucja metforminy

Metformina w nieznacznym stopniu wiąże się z białkami osocza. Substancja przenika do erytrocytów, gdzie maksymalne stężenie jest mniejsze niż w osoczu i występuje mniej więcej w tym samym czasie. Krwinki czerwone stanowią prawdopodobnie drugi kompartment dystrybucji metforminy. Średnia objętość dystrybucji Vd wynosiła 63-276 litrów, co wskazuje na rozległą dystrybucję leku w organizmie.²⁵

Metabolizm metforminy

Metformina jest wydalana z moczem w postaci niezmienionej. U ludzi nie stwierdzono występowania metabolitów metforminy, co wskazuje, że lek nie podlega istotnym przemianom metabolicznym w organizmie.²⁶

Eliminacja metforminy

Klirens nerkowy metforminy jest wysoki i wynosi ponad 400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i aktywnego wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 godziny. ^{400 ml/min, co wskazuje na jej wydalanie w drodze przesączania kłębkowego i wydzielania kanalikowego. Po podaniu doustnym pozorny okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji wynosi około 6,5 h.”>27}

W przypadku zaburzenia czynności nerek następuje zmniejszenie klirensu nerkowego metforminy proporcjonalnie do klirensu kreatyniny. Prowadzi to do wydłużenia okresu półtrwania eliminacji i w konsekwencji do zwiększenia stężenia metforminy w osoczu, co może zwiększać ryzyko działań niepożądanych, w szczególności kwasicy mleczanowej.²⁸