Właściwości farmakodynamiczne leku Jamesi

Jamesi to złożony produkt leczniczy zawierający dwa leki przeciwcukrzycowe o komplementarnych mechanizmach działania, których skojarzenie zapewnia lepszą kontrolę glikemii u pacjentów z cukrzycą typu 2. W skład leku wchodzi sytagliptyna (inhibitor dipeptydylopeptydazy 4, DPP-4) oraz metforminy chlorowodorek (biguanid). Preparat należy do grupy farmakoterapeutycznej: złożone doustne leki hipoglikemizujące (kod ATC: A10BD07).¹

Mechanizm działania sytagliptyny

Sytagliptyna to aktywny, silny i wysoce selektywny inhibitor enzymu dipeptydylopeptydazy 4 (DPP-4), stosowany w leczeniu cukrzycy typu 2. Substancja ta należy do grupy inhibitorów DPP-4, które działają poprzez wzmacnianie działania inkretyn. Poprzez hamowanie enzymu DPP-4, sytagliptyna zwiększa stężenia dwóch znanych aktywnych inkretyn – glukagonopodobnego peptydu-1 (GLP-1) i zależnego od glukozy polipeptydu insulinotropowego (GIP).²

Inkretyny stanowią część endogennego systemu uczestniczącego w fizjologicznej kontroli homeostazy glukozy. Gdy stężenie glukozy we krwi jest prawidłowe lub podwyższone, GLP-1 oraz GIP zwiększają syntezę insuliny i jej uwalnianie z komórek beta trzustki. Dodatkowo GLP-1 obniża wydzielanie glukagonu przez komórki alfa trzustki, co prowadzi do zmniejszenia wytwarzania glukozy w wątrobie. Istotne jest, że gdy stężenie glukozy we krwi jest niskie, nie dochodzi do wzmocnienia uwalniania insuliny ani hamowania wydzielania glukagonu, co chroni przed hipoglikemią.³

Sytagliptyna charakteryzuje się wysoką selektywnością wobec enzymu DPP-4 i w stężeniach terapeutycznych nie hamuje blisko spokrewnionych enzymów DPP-8 lub DPP-9. Ma inną strukturę chemiczną i działanie farmakologiczne niż analogi GLP-1, insulina, pochodne sulfonylomocznika, meglitynidy, biguanidy, agoniści PPARγ, inhibitory alfa-glukozydazy czy analogi amyliny.⁴

Skuteczność kliniczna sytagliptyny

Sytagliptyna poprawia kontrolę glikemii zarówno w monoterapii, jak i w leczeniu skojarzonym u dorosłych pacjentów z cukrzycą typu 2. W badaniach klinicznych monoterapia sytagliptyną znacząco obniżała stężenia hemoglobiny A1c (HbA1c) oraz glukozy na czczo i po posiłku. Efekt obniżenia stężenia glukozy w osoczu na czczo obserwowano już po 3 tygodniach od rozpoczęcia leczenia. Ważne jest, że częstość występowania hipoglikemii u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna jak w grupie placebo. Ponadto, podczas terapii sytagliptyną nie obserwowano przyrostu masy ciała w porównaniu z wartościami wyjściowymi.⁵

Zaobserwowano również poprawę markerów funkcji komórek beta, w tym wskaźników modelu oceny homeostazy HOMA-β, stosunku stężeń proinsuliny do insuliny oraz reaktywności komórek beta w teście tolerancji glukozy z częstym pobieraniem próbek.⁶

Badania kliniczne sytagliptyny w skojarzeniu z metforminą

W 24-tygodniowym badaniu klinicznym kontrolowanym placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny w dawce 100 mg raz na dobę do już prowadzonego leczenia metforminą. Dołączenie sytagliptyny spowodowało istotną poprawę parametrów glikemii w porównaniu z grupą placebo. Zmiana masy ciała w porównaniu z poziomem wyjściowym u pacjentów leczonych sytagliptyną była podobna do obserwowanej w grupie placebo. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona w obu grupach.⁷

W badaniu dotyczącym leczenia początkowego trwającym 24 tygodnie z grupą kontrolną placebo, sytagliptyna w dawce 50 mg dwa razy na dobę w skojarzeniu z metforminą (500 mg lub 1000 mg, dwa razy na dobę) znacząco poprawiała parametry glikemii w porównaniu z monoterapią każdym z tych leków. Zmniejszenie masy ciała u pacjentów otrzymujących terapię skojarzoną było podobne do obserwowanego u pacjentów leczonych samą metforminą lub placebo, natomiast u pacjentów otrzymujących monoterapię sytagliptyną nie stwierdzono zmian masy ciała. Częstość występowania hipoglikemii była zbliżona we wszystkich grupach leczonych.⁸

Sytagliptyna w terapii skojarzonej z metforminą i pochodną sulfonylomocznika

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg, raz na dobę) dodanej do schematu leczenia glimepirydem (w monoterapii lub w skojarzeniu z metforminą). Dodanie sytagliptyny do glimepirydu i metforminy wiązało się z istotną poprawą parametrów glikemii. U pacjentów leczonych sytagliptyną zaobserwowano umiarkowany przyrost masy ciała (+1,1 kg) w porównaniu z pacjentami otrzymującymi placebo.⁹

Sytagliptyna w terapii skojarzonej z metforminą i agonistą receptora PPARγ

W 26-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) dodanej do terapii skojarzonej pioglitazonem i metforminą. Dołączenie sytagliptyny skutkowało istotną poprawą parametrów glikemii. Zmiana masy ciała względem wartości wyjściowych była zbliżona u pacjentów leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo. Częstość występowania hipoglikemii była także podobna w obu grupach.¹⁰

Sytagliptyna w skojarzeniu z metforminą i insuliną

W 24-tygodniowym badaniu z grupą kontrolną placebo oceniano skuteczność i bezpieczeństwo dodania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) do leczenia insuliną (w stabilnej dawce przez co najmniej 10 tygodni) z metforminą lub bez (przynajmniej 1500 mg). U pacjentów przyjmujących gotową mieszankę insulinową średnia dawka dobowa wynosiła 70,9 jednostek, a u pacjentów stosujących mieszankę insulinową nieprzygotowaną (o pośrednim lub przedłużonym czasie działania) średnia dawka wynosiła 44,3 jednostki na dobę.¹¹

W powyższym badaniu 73% pacjentów przyjmowało metforminę. Dodanie sytagliptyny do insuliny spowodowało znaczącą poprawę parametrów glikemii. W żadnej z grup nie zaobserwowano istotnej zmiany masy ciała względem wartości wyjściowych.¹²

W innym 24-tygodniowym badaniu oceniano efekt oszczędzania insuliny oraz bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) jako uzupełnienia terapii insuliną glargine z metforminą (≥1500 mg) lub bez. Wśród pacjentów przyjmujących metforminę, wyjściowa wartość HbA1c wynosiła 8,70%, a dawka wyjściowa insuliny 37 j.m./dobę. Pacjentów instruowano, aby dostosowywali dawkę insuliny glargine na podstawie wyników oznaczenia stężenia glukozy na czczo z próbki krwi z opuszki palca.¹³

Po 24 tygodniach, dobowa dawka insuliny wzrosła o 19 j.m./dobę u pacjentów leczonych sytagliptyną i metforminą, natomiast w grupie placebo z metforminą o 24 j.m./dobę. U pacjentów otrzymujących sytagliptynę, metforminę i insulinę wartość HbA1c zmniejszyła się o -1,35% w porównaniu do -0,90% w grupie otrzymującej placebo, metforminę i insulinę (różnica -0,45% [95% CI: -0,62; -0,29]). Częstość występowania hipoglikemii wynosiła 24,9% w grupie leczonej sytagliptyną, metforminą i insuliną, a 37,8% w grupie otrzymującej placebo, metforminę i insulinę. Różnica wynikała głównie z większego odsetka pacjentów w grupie placebo, u których hipoglikemia wystąpiła 3 razy lub częściej (9,1% vs 19,8%). Nie stwierdzono różnic w częstości występowania ciężkiej hipoglikemii.¹⁴

Efekty długookresowe stosowania sytagliptyny

W 52-tygodniowym badaniu porównującym skuteczność i bezpieczeństwo stosowania sytagliptyny (100 mg raz na dobę) lub glipizydu (pochodna sulfonylomocznika) jako leku dodatkowego u pacjentów z niewystarczającą kontrolą glikemii podczas monoterapii metforminą, sytagliptyna wykazywała podobną skuteczność do glipizydu w zakresie zmniejszania wartości HbA1c (średnia zmiana w porównaniu z poziomem wyjściowym -0,7% w obu grupach przy wyjściowym poziomie HbA1c wynoszącym około 7,5%).¹⁵

Średnia dawka glipizydu stosowana w grupie porównawczej wynosiła 10 mg na dobę, przy czym około 40% pacjentów wymagało dawki ≤5 mg/dobę przez cały okres badania. Więcej pacjentów przerwało leczenie z powodu braku skuteczności w grupie otrzymującej sytagliptynę niż w grupie stosującej glipizyd. U pacjentów leczonych sytagliptyną stwierdzono istotne średnie zmniejszenie masy ciała (-1,5 kg) względem wartości wyjściowych, w porównaniu ze znaczącym zwiększeniem masy ciała (+1,1 kg) u pacjentów otrzymujących glipizyd.¹⁶

W badaniu tym stosunek proinsuliny do insuliny, będący markerem skuteczności syntezy i uwalniania insuliny, był korzystniejszy w przypadku podawania sytagliptyny i mniej korzystny podczas leczenia glipizydem. Częstość występowania hipoglikemii w grupie otrzymującej sytagliptynę (4,9%) była znacząco mniejsza niż w grupie stosującej glipizyd (32,0%).¹⁷

Bezpieczeństwo sercowo-naczyniowe sytagliptyny – badanie TECOS

Badanie TECOS było randomizowanym badaniem klinicznym z udziałem 14 671 pacjentów, z HbA1c w zakresie od 6,5% do 8,0% i rozpoznaną chorobą sercowo-naczyniową. Pacjenci otrzymywali sytagliptynę (7332 osób) w dawce 100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wyjściowa wartość eGFR wynosiła ≥30 i <50 ml/min/1,73 m²) lub placebo (7339 osób) jako uzupełnienie standardowego leczenia zmierzającego do osiągnięcia regionalnych wartości docelowych dla HbA1c i czynników ryzyka sercowo-naczyniowego.<sup data-drug="Jamesi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Badanie TECOS było randomizowanym badaniem z udziałem 14 671 pacjentów w populacji wyodrębnionej zgodnie z zaplanowanym leczeniem z wartością HbA1c wynoszącą ≥ 6,5 do 8,0% i rozpoznaną chorobą CV, którzy otrzymywali sytagliptynę (7332) w dawce100 mg na dobę (lub 50 mg na dobę, jeśli wartość początkowa eGFR wynosiła ≥ 30 i 18

Do badania nie włączono pacjentów z eGFR <30 ml/min/1,73 m². Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR <60 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Jamesi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pacjentów, u których wartość eGFR wynosiła < 30 ml/min/1,73 m² nie włączono do badania. Populacja badania liczyła 2004 pacjentów w wieku ≥ 75 lat oraz 3324 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (eGFR 19

W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa różnica wartości HbA1c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95% CI (-0,32; -0,27); p<0,001.<sup data-drug="Jamesi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="W trakcie badania całkowita średnia szacunkowa (ang. SD) różnica wartości HbA1c w grupach leczonych sytagliptyną i otrzymujących placebo wynosiła 0,29% (0,01), 95%CI (-0,32; -0,27); p 20

Pierwszorzędowym sercowo-naczyniowym punktem końcowym był złożony punkt obejmujący pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem, udaru mózgu niezakończonego zgonem lub niestabilnej dławicy piersiowej wymagającej hospitalizacji. Do drugorzędowych sercowo-naczyniowych punktów końcowych włączono pierwsze wystąpienie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, zawału mięśnia sercowego niezakończonego zgonem lub udaru mózgu niezakończonego zgonem, a także pierwsze wystąpienie poszczególnych składowych pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, zgonu z jakiejkolwiek przyczyny oraz zastoinowej niewydolności serca wymagającej hospitalizacji.²¹

Po okresie obserwacji, którego mediana wynosiła 3 lata, wykazano, że sytagliptyna podawana jako uzupełnienie standardowego leczenia nie zwiększała ryzyka poważnych sercowo-naczyniowych działań niepożądanych ani ryzyka niewydolności serca wymagającej hospitalizacji w porównaniu ze standardowym leczeniem bez sytagliptyny u pacjentów z cukrzycą typu 2.²²

Wyniki badań skuteczności sytagliptyny w kombinacjach terapeutycznych

Mechanizm działania metforminy

Metformina jest biguanidem o właściwościach przeciwcukrzycowych, który zmniejsza stężenia glukozy w osoczu, zarówno na czczo, jak i po posiłku. Istotną cechą metforminy jest to, że nie pobudza wydzielania insuliny, dzięki czemu nie wywołuje hipoglikemii.²³

Metformina działa poprzez trzy główne mechanizmy:²⁴

• Zmniejsza wytwarzanie glukozy w wątrobie poprzez hamowanie glukoneogenezy i glikogenolizy²⁵
• Umiarkowanie zwiększa wrażliwość na insulinę w tkance mięśniowej, co poprawia obwodowy wychwyt glukozy i jej zużycie²⁶
• Opóźnia wchłanianie glukozy w jelitach²⁷

Metformina pobudza wewnątrzkomórkową syntezę glikogenu, oddziałując na syntazę glikogenową. Ponadto, zwiększa zdolności transportowe określonych rodzajów transporterów glukozy w błonie komórkowej (GLUT-1 i GLUT-4).²⁸

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania metforminy

Niezależnie od wpływu na glikemię, metformina wykazuje korzystne działanie na metabolizm lipidów. W kontrolowanych średnio- i długoterminowych badaniach klinicznych wykazano, że metformina w dawkach terapeutycznych zmniejsza stężenie cholesterolu całkowitego, cholesterolu frakcji LDL oraz trójglicerydów.²⁹

W prospektywnym badaniu z randomizacją UKPDS (United Kingdom Prospective Diabetes Study) wykazano długotrwałe korzyści intensywnej kontroli glikemii w cukrzycy typu 2. Analiza wyników uzyskanych u pacjentów z nadwagą leczonych metforminą, po nieskutecznym leczeniu samą dietą, wykazała:³⁰

• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka powikłań związanych z cukrzycą w grupie leczonej metforminą (29,8 zdarzeń/1000 pacjentolat) w porównaniu z grupą leczoną samą dietą (43,3 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0023, oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii (40,1 zdarzeń/1000 pacjentolat), p=0,0034³¹
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności związanej z cukrzycą: metformina 7,5 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 12,7 zdarzeń/1000 pacjentolat, p=0,017³²
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka śmiertelności ogólnej: metformina 13,5 zdarzeń/1000 pacjentolat w porównaniu z samą dietą: 20,6 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,011) oraz w porównaniu z łącznymi wynikami dla grup pacjentów leczonych pochodnymi sulfonylomocznika i insuliną w monoterapii 18,9 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,021)³³
• Istotne zmniejszenie bezwzględnego ryzyka zawału mięśnia sercowego: metformina 11 zdarzeń/1000 pacjentolat, sama dieta 18 zdarzeń/1000 pacjentolat (p=0,01)³⁴

Stosowanie leku Jamesi u dzieci i młodzieży

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek dołączania wyników badań z zastosowaniem produktu leczniczego zawierającego sytagliptynę i metforminę we wszystkich podgrupach populacji dzieci i młodzieży w leczeniu cukrzycy typu 2.³⁵

Bezpieczeństwo stosowania i skuteczność sytagliptyny w leczeniu uzupełniającym u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat z cukrzycą typu 2 i niedostateczną kontrolą glikemii pomimo leczenia metforminą podawaną w skojarzeniu z insuliną lub bez insuliny oceniano w dwóch badaniach trwających ponad 54 tygodnie. Porównywano dodanie sytagliptyny (podawanej w schemacie sytagliptyna + metformina lub sytagliptyna + metformina o przedłużonym uwalnianiu XR) z dodaniem placebo do metforminy lub metforminy XR.³⁶

Chociaż w łącznej analizie danych z tych dwóch badań po 20 tygodniach wykazano skuteczniejsze obniżenie wartości HbA1c w przypadku stosowania schematów sytagliptyna + metformina / sytagliptyna + metformina XR niż w przypadku stosowania samej metforminy, wyniki poszczególnych badań były niespójne. Ponadto, po upływie 54 tygodni nie stwierdzono większej skuteczności schematów sytagliptyna + metformina / sytagliptyna + metformina XR w porównaniu z samą metforminą. Dlatego produktu leczniczego Jamesi nie należy stosować u dzieci i młodzieży w wieku od 10 do 17 lat ze względu na niewystarczającą skuteczność.³⁷