Interakcje z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Równoczesne podawanie dawek wielokrotnych sytagliptyny (50 mg dwa razy na dobę) i metforminy (1000 mg dwa razy na dobę) pacjentom z cukrzycą typu 2 nie zmieniało w istotny sposób farmakokinetyki sytagliptyny lub metforminy.¹

Pomimo braku kompleksowych badań farmakokinetycznych dotyczących interakcji produktu leczniczego Jamesi z innymi lekami, takie badania zostały przeprowadzone dla poszczególnych substancji czynnych – sytagliptyny i metforminy, co pozwala na ocenę potencjalnych interakcji.²

Niezalecane jednoczesne stosowanie

Istnieją substancje, których jednoczesne stosowanie z produktem Jamesi jest niezalecane ze względu na istotne ryzyko działań niepożądanych:³

• Alkohol – jego spożywanie jest związane ze zwiększonym ryzykiem kwasicy mleczanowej, szczególnie w przypadku głodzenia, niedożywienia lub zaburzeń czynności wątroby.⁴
• Środki kontrastowe zawierające jod – stosowanie produktu leczniczego Jamesi musi być przerwane przed badaniem lub podczas badania obrazowego z użyciem jodowych środków kontrastowych. Nie można wznawiać stosowania produktu przez co najmniej 48 godzin po badaniu. Wznowienie leczenia możliwe jest dopiero po ponownej ocenie czynności nerek i potwierdzeniu jej stabilności.⁵

Skojarzenia leków wymagające środków ostrożności podczas stosowania

Szczególnej uwagi wymagają produkty lecznicze, które mogą niekorzystnie wpływać na czynność nerek, zwiększając ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej:⁶

• Niesteroidowe leki przeciwzapalne (NLPZ), w tym selektywne inhibitory cyklooksygenazy (COX) 2
• Inhibitory ACE
• Antagoniści receptora angiotensyny II
• Leki moczopędne, zwłaszcza pętlowe

W przypadku rozpoczynania lub stosowania wyżej wymienionych produktów leczniczych w skojarzeniu z metforminą konieczne jest ścisłe monitorowanie czynności nerek.⁷

Szczególną uwagę należy zwrócić na leki wpływające na wspólny układ transportu w kanalikach nerkowych, które uczestniczą w wydalaniu metforminy. Do takich leków należą:⁸

• Inhibitory transportera kationów organicznych 2 (OCT2) i transportera usuwania wielu leków i toksyn (MATE), takie jak:
  • Ranolazyna
  • Wandetanib
  • Dolutegrawir
  • Cymetydyna

Jednoczesne stosowanie tych leków może zwiększać ogólnoustrojową ekspozycję na metforminę oraz ryzyko wystąpienia kwasicy mleczanowej. W takich przypadkach należy rozważyć korzyści i zagrożenia, a przy równoczesnym podawaniu tych produktów leczniczych należy rozważyć:⁹

• Ścisłe monitorowanie kontroli glikemii
• Dostosowanie dawki w ramach zalecanego dawkowania
• Wprowadzenie zmian w leczeniu cukrzycy

Inne leki o działaniu hiperglikemicznym, które mogą wpływać na skuteczność terapii produktem Jamesi to:¹⁰

• Glikokortykosteroidy (podawane ogólnie lub miejscowo)
• Agoniści receptorów beta-2-adrenergicznych
• Diuretyki

Podczas stosowania tych leków należy poinformować pacjentów o możliwości wzrostu stężenia glukozy i częściej kontrolować glikemię, zwłaszcza na początku terapii. Jeśli okaże się to konieczne, należy dostosować dawkę leku przeciwcukrzycowego w trakcie leczenia innym produktem leczniczym i podczas jego odstawiania.¹¹

Z kolei inhibitory ACE mogą obniżać stężenie glukozy we krwi, co również może wymagać dostosowania dawki leku przeciwcukrzycowego zarówno w trakcie wprowadzania inhibitora ACE, jak i podczas jego odstawiania.¹²

Wpływ innych produktów leczniczych na sytagliptynę

Dane z badań in vitro oraz dane kliniczne wskazują, że ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji w następstwie jednoczesnego podania innych produktów leczniczych z sytagliptyną jest niewielkie.¹³

Badania in vitro wykazały, że głównym enzymem odpowiedzialnym za ograniczenie metabolizmu sytagliptyny jest CYP3A4, ze współudziałem CYP2C8. U pacjentów z prawidłową czynnością nerek, metabolizm ma tylko niewielki wpływ na klirens sytagliptyny. Natomiast w przypadku ciężkiego zaburzenia czynności nerek lub schyłkowej niewydolności nerek (ESRD), metabolizm może mieć bardziej istotny wpływ na eliminację sytagliptyny.¹⁴

Z tego powodu silnie działające inhibitory CYP3A4 (np. ketokonazol, itrakonazol, rytonawir, klarytromycyna) mogą zmieniać farmakokinetykę sytagliptyny u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności nerek lub schyłkową niewydolnością nerek. Wpływ silnie działających inhibitorów CYP3A4 w przypadku zaburzenia czynności nerek nie był oceniany w badaniach klinicznych.¹⁵

Badania transportu leku in vitro wykazały, że sytagliptyna jest substratem dla glikoproteiny p oraz transportera anionów organicznych 3 (OAT3). Transport sytagliptyny, w którym pośredniczy OAT3, hamowany był in vitro przez probenecyd, chociaż ryzyko wystąpienia znaczących klinicznie interakcji uznawane jest za niewielkie. Jednoczesne stosowanie inhibitorów OAT3 nie było oceniane w warunkach in vivo.¹⁶

Specyficznym przypadkiem jest interakcja z cyklosporyną, silnym inhibitorem glikoproteiny p. Jednoczesne podanie sytagliptyny w pojedynczej dawce doustnej 100 mg z cyklosporyną w pojedynczej dawce doustnej 600 mg zwiększało wartość AUC oraz Cmax sytagliptyny odpowiednio o około 29% i 68%. Takich zmian farmakokinetyki sytagliptyny nie uznano jednak za istotne klinicznie. Klirens nerkowy sytagliptyny nie uległ znaczącej zmianie. Z tego względu nie należy spodziewać się znaczących interakcji z innymi inhibitorami glikoproteiny p.¹⁷

Wpływ sytagliptyny na inne produkty lecznicze

Sytagliptyna wykazuje niewielki wpływ na stężenie digoksyny w osoczu krwi. W wyniku stosowania przez 10 dni digoksyny w dawce 0,25 mg jednocześnie z sytagliptyną w dawce 100 mg na dobę, osoczowe AUC dla digoksyny zwiększyło się przeciętnie o 11%, a osoczowe wartości Cmax o 18%. Nie zaleca się dostosowywania dawki digoksyny. Jednakże w przypadku jednoczesnego stosowania sytagliptyny i digoksyny należy monitorować pacjentów, u których istnieje ryzyko zatrucia digoksyną.¹⁸

Badania in vitro wskazują, że sytagliptyna nie hamuje ani nie indukuje izoenzymów CYP450. W badaniach klinicznych sytagliptyna nie powodowała znaczących zmian farmakokinetyki:¹⁹

• metforminy
• gliburydu
• symwastatyny
• rozyglitazonu
• warfaryny
• doustnych środków antykoncepcyjnych

Powyższe dane wskazują na niewielką możliwość wchodzenia sytagliptyny w interakcje z substratami CYP3A4, CYP2C8, CYP2C9 i transporterem kationów organicznych (OCT) w warunkach in vivo. Sytagliptyna w warunkach in vivo może być słabym inhibitorem glikoproteiny p.²⁰

Interakcje produktu leczniczego Jamesi z alkoholem

Jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii produktem Jamesi jest szczególnie niebezpieczne ze względu na znacząco zwiększone ryzyko kwasicy mleczanowej. Ta poważna interakcja jest szczególnie istotna w określonych sytuacjach klinicznych:²¹

• W przypadku głodzenia – zarówno alkohol jak i metformina mogą wpływać na metabolizm glukozy i kwasu mlekowego; głodzenie nasila te efekty
• U pacjentów z niedożywieniem – osłabione rezerwy metaboliczne organizmu zwiększają ryzyko zaburzeń metabolicznych
• U osób z zaburzeniami czynności wątroby – wątroba metabolizuje zarówno alkohol jak i kwas mlekowy; zaburzenie tej funkcji prowadzi do kumulacji kwasu mlekowego

Mechanizm tej interakcji opiera się na kilku czynnikach:

• Alkohol hamuje glukoneogenezę wątrobową, co może nasilać działanie hipoglikemiczne metforminy
• Alkohol jest metabolizowany w wątrobie, powodując zwiększenie stosunku NADH/NAD+, co prowadzi do zwiększonej produkcji kwasu mlekowego
• Metformina może hamować metabolizm kwasu mlekowego, a w połączeniu z alkoholem efekt ten ulega nasileniu

Ze względu na powyższe mechanizmy oraz wysokie ryzyko kwasicy mleczanowej, która jest stanem zagrażającym życiu, jednoczesne spożywanie alkoholu podczas terapii produktem Jamesi jest niezalecane. Pacjenci powinni być szczegółowo poinformowani o tym zagrożeniu.

Tabela interakcji produktu leczniczego Jamesi