Właściwości farmakokinetyczne iwabradyny

Iwabradyna Synthon, substancja czynna występująca w postaci chlorowodorku, wykazuje interesujący profil farmakokinetyczny, który determinuje jej działanie terapeutyczne. W warunkach fizjologicznych iwabradyna jest szybko uwalniana z tabletek powlekanych i charakteryzuje się dobrą rozpuszczalnością w wodzie (powyżej 10 mg/ml). Substancja występuje jako enancjomer S, a badania in vivo nie wykazały biokonwersji do innych form.^{10 mg/ml). Iwabradyna jest enancjomerem S. W badaniach in vivo nie stwierdzono biokonwersji.”>1}

Wchłanianie i dostępność biologiczna

Po podaniu doustnym iwabradyna wchłania się szybko i niemal całkowicie z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (C_max) osiągane jest po około 1 godzinie od przyjęcia leku na czczo. Bezwzględna dostępność biologiczna tabletek powlekanych wynosi około 40%, co wynika z efektu pierwszego przejścia zachodzącego w jelitach i wątrobie.²

Obecność pokarmu wpływa na parametry farmakokinetyczne iwabradyny, powodując opóźnienie wchłaniania o około 1 godzinę oraz zwiększenie ekspozycji na lek w osoczu o 20-30%. W celu zminimalizowania międzyosobniczych różnic w narażeniu na substancję czynną, zaleca się przyjmowanie tabletek podczas posiłków.³

Dystrybucja leku w organizmie

Iwabradyna w około 70% wiąże się z białkami osocza. Objętość dystrybucji w stanie równowagi stacjonarnej u pacjentów wynosi około 100 litrów, co wskazuje na dobrą penetrację leku do tkanek. Przy stosowaniu zalecanej dawki 5 mg dwa razy na dobę, maksymalne stężenie w osoczu po długotrwałym podawaniu osiąga wartość 22 ng/ml (współczynnik zmienności CV = 29%). Średnie stężenie leku w osoczu w stanie równowagi stacjonarnej wynosi 10 ng/ml (współczynnik zmienności CV = 38%).⁴

Biotransformacja

Iwabradyna podlega intensywnym procesom metabolicznym zarówno w wątrobie, jak i w jelitach. Proces utleniania zachodzi wyłącznie przy udziale cytochromu P450 3A4 (CYP3A4). Głównym czynnym metabolitem jest pochodna N-demetylowa (S 18982), której ekspozycja stanowi około 40% ekspozycji na substancję macierzystą. Metabolizm tego aktywnego metabolitu również zachodzi z udziałem CYP3A4.⁵

Iwabradyna charakteryzuje się małym powinowactwem do CYP3A4 i nie wykazuje klinicznie istotnego działania hamującego ani pobudzającego na ten enzym. W związku z tym, jest mało prawdopodobne, aby iwabradyna wpływała na metabolizm innych substratów CYP3A4 lub zmieniała ich stężenia w osoczu. Należy jednak zaznaczyć, że substancje o silnym działaniu hamującym lub pobudzającym CYP3A4 mogą wywierać znaczący wpływ na stężenia iwabradyny w osoczu.⁶

Wydalanie

Iwabradyna jest wydalana z organizmu z głównym okresem półtrwania w fazie eliminacji wynoszącym 2 godziny (70-75% AUC). Efektywny okres półtrwania wynosi 11 godzin, co ma istotne znaczenie przy ustalaniu schematu dawkowania leku. Całkowity klirens iwabradyny szacuje się na około 400 ml/min, natomiast klirens nerkowy wynosi około 70 ml/min.⁷

Metabolity iwabradyny są wydalane w podobnym stopniu z kałem i moczem, co wskazuje na udział zarówno dróg eliminacji wątrobowej, jak i nerkowej. Około 4% dawki doustnej iwabradyny jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej.⁸

Farmakokinetyka liniowa/nieliniowa

W zakresie dawek od 0,5 do 24 mg podawanych doustnie, farmakokinetyka iwabradyny wykazuje charakter liniowy. Oznacza to, że wzrost dawki powoduje proporcjonalny wzrost stężenia substancji czynnej w osoczu.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Osoby w wieku podeszłym

Badania farmakokinetyczne nie wykazały znaczących różnic w parametrach farmakokinetycznych (AUC i C_max) u pacjentów w wieku podeszłym (≥65 lat) lub bardzo podeszłym (≥75 lat) w porównaniu do populacji ogólnej. Wskazuje to na brak konieczności modyfikacji dawkowania iwabradyny u osób starszych.¹⁰

Zaburzenia czynności nerek

Wpływ niewydolności nerek (klirens kreatyniny od 15 do 60 ml/min) na farmakokinetykę iwabradyny jest minimalny, co wynika z relatywnie małego udziału klirensu nerkowego (około 20%) w całkowitym wydalaniu zarówno iwabradyny, jak i jej głównego metabolitu S 18982. Oznacza to, że u pacjentów z łagodnym do umiarkowanego zaburzeniem czynności nerek nie jest konieczna modyfikacja dawkowania.¹¹

Zaburzenia czynności wątroby

U pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby (stopień w skali Child-Pugh do 7) obserwowano zwiększenie AUC niezwiązanej iwabradyny i jej głównego, czynnego metabolitu o około 20% w porównaniu do pacjentów z prawidłową czynnością wątroby. Dostępne dane są zbyt ograniczone, aby wyciągnąć jednoznaczne wnioski dotyczące stosowania iwabradyny u pacjentów z umiarkowanym zaburzeniem czynności wątroby. Brak jest danych dotyczących stosowania leku u pacjentów z ciężkim zaburzeniem czynności wątroby.¹²

Dzieci i młodzież

Profil farmakokinetyczny iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do właściwości farmakokinetycznych obserwowanych u dorosłych, gdy stosowano schemat ustalania dawki w oparciu o wiek i masę ciała.¹³

Związek między właściwościami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi

Analiza zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych wykazała, że zmniejszenie częstości rytmu serca postępuje prawie liniowo wraz ze wzrostem stężenia iwabradyny i jej metabolitu S 18982 w osoczu, dla dawek do 15-20 mg dwa razy na dobę. Przy stosowaniu wyższych dawek obserwuje się odstępstwo od liniowości – zmniejszenie częstości pracy serca nie jest już proporcjonalne do stężenia iwabradyny w osoczu, a pojawia się tendencja do wystąpienia plateau efektu terapeutycznego.¹⁴

Zwiększone narażenie na iwabradynę, które może wystąpić podczas jednoczesnego stosowania z silnymi inhibitorami CYP3A4, może prowadzić do nadmiernego zwolnienia częstości pracy serca. Ryzyko to jest mniejsze, gdy iwabradyna jest podawana jednocześnie z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu.¹⁵

Związek między parametrami farmakokinetycznymi a farmakodynamicznymi iwabradyny u dzieci w wieku od 6 miesięcy do poniżej 18 lat z przewlekłą niewydolnością serca jest podobny do związku obserwowanego u dorosłych pacjentów.¹⁶