Właściwości farmakodynamiczne iwabradyny

Iwabradyna należy do grupy farmakoterapeutycznej określanej jako leki nasercowe, inne leki nasercowe (kod ATC: C01EB17). Jest to substancja o szczególnych właściwościach farmakodynamicznych, które obejmują selektywne działanie na układ bodźcoprzewodzący serca oraz dodatkowe efekty w układzie wzrokowym.¹

Mechanizm działania

Iwabradyna jest lekiem o swoistym działaniu zmniejszającym częstość pracy serca poprzez wybiórcze i swoiste działanie na prąd If rozrusznika serca. Prąd If kontroluje samoistną depolaryzację węzła zatokowego w okresie rozkurczu i reguluje częstość pracy serca. Istotną cechą mechanizmu działania jest fakt, że lek działa wyłącznie na węzeł zatokowy i nie ma wpływu na czas przewodnictwa w przedsionkach, węźle przedsionkowo-komorowym lub komorach serca. Nie wpływa również na kurczliwość mięśnia sercowego ani na repolaryzację komory.²

Poza głównym działaniem na serce, iwabradyna może również wpływać na prąd Ih w siatkówce, który wykazuje duże podobieństwo do prądu If w sercu. Prąd Ih uczestniczy w uzyskiwaniu rozdzielczości czasowej układu wzrokowego poprzez ograniczanie reakcji siatkówki na bodźce jasnego światła. W określonych warunkach, jak na przykład przy nagłych zmianach natężenia światła, częściowe zahamowanie prądu Ih przez iwabradynę może powodować zaburzenia widzenia, które pacjenci opisują jako przemijające nasilenie światła w ograniczonym obszarze pola widzenia.³

Działanie farmakodynamiczne

Główne działanie farmakodynamiczne iwabradyny u ludzi polega na swoistym, zależnym od dawki zmniejszeniu częstości pracy serca. Analiza tego efektu podczas podawania leku w dawce do 20 mg dwa razy na dobę wykazuje tendencję do wystąpienia efektu plateau, co jest zgodne ze zmniejszonym ryzykiem wystąpienia ciężkiej bradykardii poniżej 40 uderzeń na minutę.⁴

Przy stosowaniu zazwyczaj zalecanych dawek, zmniejszenie częstości pracy serca wynosi około 10 uderzeń na minutę, zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Prowadzi to do zmniejszenia obciążenia serca oraz zużycia tlenu przez mięsień sercowy. Istotne jest, że iwabradyna nie wpływa na przewodnictwo wewnątrzsercowe, kurczliwość (nie wykazuje ujemnego działania inotropowego) ani na repolaryzację komór, co potwierdzono w badaniach elektrofizjologicznych klinicznych.⁵

W badaniach elektrofizjologicznych nie wykazano wpływu iwabradyny na czas przewodnictwa przedsionkowo-komorowego, wewnątrzkomorowego lub skorygowany odstęp QT. U pacjentów z zaburzeniem czynności lewej komory (frakcja wyrzutowa lewej komory od 30% do 45%) stwierdzono brak niekorzystnego wpływu iwabradyny na ten parametr.⁶

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Badania w stabilnej dławicy piersiowej

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny zostało potwierdzone w pięciu randomizowanych badaniach klinicznych z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby. Badania te obejmowały: trzy badania z grupą kontrolną placebo, jedno badanie porównujące iwabradynę z atenololem oraz jedno badanie porównujące z amlodypiną. Łącznie wzięło w nich udział 4111 pacjentów z przewlekłą stabilną dławicą piersiową, z czego 2617 otrzymywało iwabradynę.⁷

Iwabradyna w dawce 5 mg dwa razy na dobę wykazała skuteczność w zakresie wpływu na wszystkie parametry testu wysiłkowego już po 3-4 tygodniach leczenia. Potwierdzono także skuteczność dawki 7,5 mg dwa razy na dobę. W badaniu porównującym z atenololem, stwierdzono dodatkową korzyść stosowania dawki 7,5 mg dwa razy na dobę w porównaniu z dawką 5 mg dwa razy na dobę. Po miesiącu podawania iwabradyny w dawce 5 mg dwa razy na dobę, wydłużenie ogólnego czasu trwania testu wysiłkowego w okresie minimalnego stężenia leku we krwi wynosiło około 1 minutę. Po trzech miesiącach, gdy dawkę zwiększono do 7,5 mg dwa razy na dobę, zaobserwowano dalsze wydłużenie czasu trwania testu o prawie 25 sekund.⁸

W badaniu porównującym z atenololem potwierdzono również korzystne działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny u pacjentów w wieku 65 lat lub powyżej.⁹

Stosowanie iwabradyny w dawkach 5 lub 7,5 mg dwa razy na dobę wiązało się ze skutecznym wpływem na wszystkie parametry testu wysiłkowego, obejmujące:

• Całkowity czas trwania wysiłku
• Czas do wystąpienia ograniczających wysiłek objawów dławicy piersiowej
• Czas do wystąpienia bólu dławicowego
• Czas do wystąpienia obniżenia odcinka ST o 1 mm

Odnotowano również zmniejszenie częstości występowania napadów dławicy piersiowej o około 70%. Skuteczność działania iwabradyny utrzymywała się przez 24 godziny przy stosowaniu leku dwa razy na dobę.¹⁰

W randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym z udziałem 889 pacjentów leczonych atenololem w dawce 50 mg raz na dobę, iwabradyna wykazała dodatkową skuteczność w stosunku do wszystkich parametrów testu wysiłkowego na bieżni (ETT), mierzoną w czasie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu).¹¹

Natomiast w randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, przeprowadzonym wśród 725 pacjentów leczonych amlodypiną w dawce 10 mg raz na dobę, nie wykazano dodatkowej skuteczności iwabradyny w czasie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu). Dodatkową skuteczność potwierdzono jednak w czasie największych stężeń iwabradyny (3-4 godziny po doustnym przyjęciu leku).¹²

W kolejnym randomizowanym badaniu kontrolowanym placebo, obejmującym 1277 pacjentów stosujących amlodypinę w dawce 5 mg raz na dobę lub nifedypinę GITS w dawce 30 mg raz na dobę, iwabradyna po 6 tygodniach leczenia wykazała statystycznie istotną dodatkową skuteczność w zakresie odpowiedzi na leczenie. Odpowiedź na leczenie definiowano jako zmniejszenie liczby napadów dławicy piersiowej o co najmniej 3 na tydzień i/lub wydłużenie o co najmniej 60 sekund czasu do obniżenia odcinka ST o 1 mm podczas testu wysiłkowego na bieżni (iloraz szans OR= 1,3, 95% CI [1,0–1,7]; p=0,012).¹³

W tym badaniu iwabradyna nie wykazała dodatkowej skuteczności w zakresie drugorzędowych parametrów testu wysiłkowego w okresie najmniejszej aktywności leku (12 godzin po doustnym przyjęciu). Taka dodatkowa skuteczność została natomiast wykazana w okresie największej aktywności leku (3-4 godziny po doustnym przyjęciu iwabradyny).¹⁴

Skuteczność iwabradyny utrzymywała się w pełni podczas 3-4 miesięcznych okresów leczenia w ramach badań klinicznych. Nie zaobserwowano rozwoju tolerancji farmakologicznej (utraty skuteczności) podczas leczenia ani zjawiska „z odbicia” po nagłym przerwaniu terapii. Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny związane było z zależnym od dawki zmniejszeniem częstości pracy serca oraz znamiennym zmniejszeniem iloczynu częstości pracy serca i skurczowego ciśnienia tętniczego zarówno w spoczynku, jak i podczas wysiłku. Wpływ na ciśnienie tętnicze krwi i obwodowe opory naczyniowe był nieznaczny i klinicznie nieistotny.¹⁵

U pacjentów leczonych iwabradyną przez co najmniej rok (n=713) obserwowano utrzymywanie się zmniejszenia częstości pracy serca. Nie stwierdzono wpływu na stężenie glukozy ani metabolizm lipidów.¹⁶

Działanie przeciwdławicowe i przeciwniedokrwienne iwabradyny występowało również u pacjentów z cukrzycą (n=457), a profil bezpieczeństwa był podobny jak w populacji ogólnej.¹⁷

Badanie BEAUTIFUL

Badanie BEAUTIFUL przeprowadzono u 10917 pacjentów z chorobą niedokrwienną serca i zaburzeniami czynności lewej komory (LVEF<40%), u których stosowano optymalną terapię dodatkową, przy czym 86,9% pacjentów otrzymywało leki beta-adrenolityczne. Głównym punktem końcowym było połączenie zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych, hospitalizacji z powodu świeżego zawału mięśnia sercowego lub hospitalizacji z powodu wystąpienia albo nasilenia niewydolności serca. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwotnego złożonego punktu końcowego między grupą otrzymującą iwabradynę a grupą placebo (ryzyko względne iwabradyna:placebo wynosiło 1,00, p=0,945).¹⁸

W randomizowanej podgrupie post-hoc pacjentów z objawową dławicą piersiową (n=1507) nie zaobserwowano również niepokojących sygnałów dotyczących bezpieczeństwa w odniesieniu do zgonu sercowo-naczyniowego, hospitalizacji z powodu świeżego zawału mięśnia sercowego lub niewydolności serca (iwabradyna 12,0% versus placebo 15,5%, p=0,05).¹⁹

Badanie SIGNIFY

Badanie SIGNIFY przeprowadzono u 19102 pacjentów z chorobą wieńcową bez klinicznej niewydolności serca (LVEF>40%), u których stosowano optymalną terapię dodatkową. W badaniu zastosowano dawkowanie wyższe niż zatwierdzone w charakterystyce produktu leczniczego – dawka początkowa wynosiła 7,5 mg dwa razy na dobę (5 mg dwa razy na dobę dla wieku ≥75 lat) z możliwością zwiększenia do 10 mg dwa razy na dobę. Pierwszorzędowym złożonym punktem końcowym był zgon sercowo-naczyniowy lub zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem. Badanie nie wykazało różnicy w częstości występowania pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego pomiędzy grupą iwabradyny a grupą placebo (względne ryzyko iwabradyna/placebo: 1,08, p=0,197). Bradykardię odnotowano u 17,9% pacjentów w grupie iwabradyny (wobec 2,1% w grupie placebo). Werapamil, diltiazem lub silne inhibitory CYP3A4 otrzymywało 7,1% pacjentów w trakcie badania.²⁰

W predefiniowanej podgrupie pacjentów z dławicą piersiową w klasie II lub wyższej według CCS (n=12049) zaobserwowano statystycznie istotne zwiększenie pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (roczne częstości występowania 3,4% wobec 2,9%, względne ryzyko iwabradyna/placebo 1,18, p=0,018). Nie wykazano takiego zwiększenia w podgrupie całkowitej populacji z dławicą piersiową klasy ≥I według CCS (n=14286) (względne ryzyko iwabradyna/placebo 1,11, p=0,110).²¹

Stosowanie w badaniu dawek wyższych niż zatwierdzone w charakterystyce produktu leczniczego nie wyjaśnia w pełni tych obserwacji.²²

Badanie SHIFT

Badanie SHIFT było dużym, wieloośrodkowym, międzynarodowym, randomizowanym badaniem z zastosowaniem metody podwójnie ślepej próby, kontrolowanym placebo, przeprowadzonym u 6505 dorosłych pacjentów ze stabilną przewlekłą niewydolnością serca (trwającą ≥4 tygodnie) w klasie II do IV według NYHA, ze zmniejszoną frakcją wyrzutową lewej komory (LVEF≤35%) oraz częstością akcji serca w spoczynku ≥70 uderzeń na minutę.²³

Pacjenci otrzymywali standardowe leczenie, obejmujące:

• Leki beta-adrenolityczne (89%)
• Inhibitory ACE i/lub antagoniści angiotensyny II (91%)
• Leki moczopędne (83%)
• Antagoniści aldosteronu (60%)

W grupie otrzymującej iwabradynę 67% pacjentów przyjmowało lek w dawce 7,5 mg dwa razy na dobę. Średni czas obserwacji wynosił 22,9 miesiąca. Terapia iwabradyną wiązała się ze średnim zmniejszeniem częstości akcji serca o 15 uderzeń na minutę przy wyjściowej wartości 80 uderzeń na minutę. Różnica w częstości akcji serca między grupą iwabradyny a grupą placebo wynosiła 10,8 uderzeń na minutę po 28 dniach, 9,1 uderzeń na minutę po 12 miesiącach i 8,3 uderzeń na minutę po 24 miesiącach.²⁴

Badanie wykazało klinicznie i statystycznie znaczące względne zmniejszenie ryzyka o 18% w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego, obejmującego zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i hospitalizację z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,82, 95% CI [0,75; 0,90] – p<0,0001). Efekt ten był widoczny już w ciągu 3 miesięcy od rozpoczęcia leczenia. Bezwzględne zmniejszenie ryzyka wynosiło 4,2%.²⁵

Na pierwszorzędowy punkt końcowy wpływ miały głównie punkty końcowe związane z niewydolnością serca, w tym hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 4,7%) oraz zgony z powodu niewydolności serca (bezwzględne zmniejszenie ryzyka o 1,1%).²⁶

Analiza innych wtórnych punktów końcowych wykazała następujące zależności:

²⁷

Zmniejszenie ryzyka w odniesieniu do pierwszorzędowego punktu końcowego obserwowano konsekwentnie niezależnie od takich czynników jak płeć, stopień niewydolności według klasyfikacji NYHA, etiologia niedokrwienna lub nie-niedokrwienna niewydolności serca oraz występowanie cukrzycy lub nadciśnienia tętniczego.²⁸

W podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę (n=4150) zaobserwowano znaczniejsze zmniejszenie ryzyka pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego o 24% (współczynnik ryzyka: 0,76, 95% CI [0,68; 0,85] – p<0,0001). Istotne zmniejszenie ryzyka odnotowano również dla innych wtórnych punktów końcowych, w tym zgonu z wszystkich przyczyn (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,72; 0,96] – p=0,0109) oraz zgonu z przyczyn sercowo-naczyniowych (współczynnik ryzyka: 0,83, 95% CI [0,71; 0,97] – p=0,0166).²⁹

Profil bezpieczeństwa iwabradyny w tej podgrupie pacjentów był zgodny z profilem dla populacji ogólnej.³⁰

W grupie pacjentów leczonych lekami beta-adrenolitycznymi również zaobserwowano istotny wpływ iwabradyny na pierwszorzędowy złożony punkt końcowy (współczynnik ryzyka: 0,85, 95% CI [0,76; 0,94]). Natomiast w podgrupie pacjentów z częstością akcji serca ≥75 uderzeń na minutę, otrzymujących zalecaną docelową dawkę leku beta-adrenolitycznego, nie stwierdzono statystycznie istotnej korzyści w odniesieniu do pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego (współczynnik ryzyka: 0,97, 95% CI [0,74; 1,28]) ani innych wtórnych punktów końcowych, takich jak hospitalizacja z powodu nasilenia niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,79, 95% CI [0,56; 1,10]) lub zgon z powodu niewydolności serca (współczynnik ryzyka: 0,69, 95% CI [0,31; 1,53]).³¹

W badaniu SHIFT zaobserwowano znaczącą poprawę pod względem stopnia niewydolności według klasyfikacji NYHA. Stopień niewydolności poprawił się u 887 (28%) pacjentów otrzymujących iwabradynę w porównaniu do 776 (24%) pacjentów otrzymujących placebo (p=0,001).³²

Badania oftalmologiczne i elektrofizjologiczne

W randomizowanym, kontrolowanym placebo badaniu uczestniczyło 97 pacjentów leczonych iwabradyną przez 3 lata z powodu przewlekłej stabilnej dławicy piersiowej. W badaniu tym przeprowadzono szczegółowe badania oftalmologiczne mające na celu dokumentowanie czynności systemu czopków i pręcików oraz wstępującej drogi wzrokowej. Oceniano następujące parametry: elektroretinogram, statyczna i kinetyczna ocena pola widzenia, widzenie barwne, ostrość widzenia. Wyniki badań nie wykazały jakiejkolwiek retinotoksyczności iwabradyny.³³

Badania w populacji pediatrycznej

Przeprowadzono randomizowane, podwójnie zaślepione, kontrolowane placebo badanie u 116 pacjentów pediatrycznych z przewlekłą niewydolnością serca oraz kardiomiopatią rozstrzeniową, u których stosowano optymalną terapię dodatkową. Wiek pacjentów był zróżnicowany: 17 pacjentów w wieku 6-12 miesięcy, 36 w wieku 1-3 lata i 63 w wieku 3-18 lat. Spośród nich 74 pacjentów otrzymało iwabradynę (stosunek randomizacji 2:1).³⁴

Dawki początkowe iwabradyny wynosiły:

• 0,02 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 6-12 miesięcy
• 0,05 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata i w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 2,5 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg

Dawki były dostosowywane do odpowiedzi terapeutycznej, z maksymalnymi dawkami wynoszącymi odpowiednio 0,2 mg/kg mc. dwa razy na dobę, 0,3 mg/kg mc. dwa razy na dobę i 15 mg dwa razy na dobę.³⁵

W badaniu iwabradynę podawano w postaci roztworu doustnego lub tabletki dwa razy na dobę. Brak różnic farmakokinetycznych między tymi postaciami wykazano w otwartym, randomizowanym badaniu w schemacie krzyżowym z dwoma okresami oceny u 24 zdrowych ochotników.³⁶

Zmniejszenie częstości akcji serca o 20%, bez bradykardii, osiągnięto u 69,9% pacjentów w grupie iwabradyny w porównaniu do 12,2% w grupie placebo w okresie dostosowywania dawki, trwającym od 2 do 8 tygodni (iloraz szans: E=17,24, 95% CI [5,91; 50,30]).³⁷

Średnie dawki iwabradyny pozwalające na zmniejszenie częstości akcji serca o 20% wynosiły:

• 0,13 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 1-3 lata
• 0,10 ± 0,04 mg/kg mc. dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała <40 kg
• 4,1 ± 2,2 mg dwa razy na dobę w podgrupie w wieku 3-18 lat z masą ciała ≥40 kg

³⁸

Po 12 miesiącach leczenia średnia frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) zwiększyła się z 31,8% do 45,3% w grupie iwabradyny w porównaniu do zwiększenia z 35,4% do 42,3% w grupie placebo. Poprawę w zakresie klasy NYHA zaobserwowano u 37,7% pacjentów w grupie iwabradyny wobec 25% w grupie placebo. Należy jednak zaznaczyć, że obserwowane poprawy nie były znamienne statystycznie.³⁹

Profil bezpieczeństwa w okresie rocznej obserwacji był podobny do opisanego u dorosłych pacjentów z przewlekłą niewydolnością serca.⁴⁰

Należy podkreślić, że nie badano długotrwałego wpływu iwabradyny na wzrost, dojrzewanie i rozwój ogólny. Nie analizowano również długoterminowej skuteczności terapii iwabradyną w okresie dzieciństwa w kontekście zmniejszenia chorobowości i śmiertelności z powodu chorób układu sercowo-naczyniowego.⁴¹

Europejska Agencja Leków uchyliła obowiązek przedstawienia wyników badań produktu leczniczego referencyjnego zawierającego iwabradynę we wszystkich podgrupach populacji pediatrycznej w leczeniu dławicy piersiowej. Agencja uchyliła również obowiązek przedstawienia wyników badań tego produktu u dzieci w wieku poniżej 6 miesięcy w leczeniu przewlekłej niewydolności serca.⁴²