Interakcje leku
Iwabradyna Synthon 2,5 mg

Interakcje iwabradyny z innymi produktami leczniczymi i inne rodzaje interakcji

Iwabradyna, jako lek zmniejszający częstość akcji serca poprzez działanie na kanały If w węźle zatokowo-przedsionkowym, może wchodzić w istotne klinicznie interakcje z wieloma innymi produktami leczniczymi. Z uwagi na swój metabolizm poprzez izoenzym CYP3A4 oraz wpływ na częstość akcji serca, iwabradyna podlega zarówno interakcjom farmakodynamicznym, jak i farmakokinetycznym, których znajomość jest niezbędna w celu zapewnienia bezpieczeństwa terapii.¹

Interakcje farmakodynamiczne

Interakcje farmakodynamiczne dotyczą głównie synergistycznego działania iwabradyny z innymi lekami wpływającymi na układ sercowo-naczyniowy, szczególnie tymi wpływającymi na częstość akcji serca oraz odstęp QT.²

Jednoczesne stosowanie niezalecane

Szczególną ostrożność należy zachować przy jednoczesnym stosowaniu iwabradyny z produktami leczniczymi wydłużającymi odstęp QT. Do tej grupy należą:³

• Leki kardiologiczne wydłużające odstęp QT: chinidyna, dyzopiramid, beprydyl, sotalol, ibutylid, amiodaron⁴
• Leki pozakardiologiczne wydłużające odstęp QT: pimozyd, zyprazydon, sertyndol, meflochina, halofantryna, pentamidyna, cyzapryd, erytromycyna podana dożylnie⁵

Równoczesne stosowanie iwabradyny z powyższymi lekami jest niezalecane ze względu na ryzyko nasilenia wydłużenia odstępu QT, co może prowadzić do groźnych zaburzeń rytmu serca. Jeśli takie skojarzenie jest konieczne, wymagane jest ścisłe monitorowanie czynności serca.⁶

Jednoczesne stosowanie z ostrożnością

Leki moczopędne zwiększające wydalanie potasu (tiazydowe leki moczopędne i pętlowe leki moczopędne) mogą powodować hipokaliemię, która w połączeniu z bradykardią wywoływaną przez iwabradynę stanowi istotny czynnik ryzyka wystąpienia poważnych zaburzeń rytmu serca. Szczególnie zagrożeni są pacjenci z zespołem długiego odstępu QT (wrodzonym lub wywołanym farmakologicznie).⁷

Interakcje farmakokinetyczne

Iwabradyna jest metabolizowana wyłącznie przez izoenzym CYP3A4 cytochromu P450 i jest bardzo słabym inhibitorem tego enzymu. Lek nie wpływa na metabolizm innych substratów CYP3A4 i ich stężenia w osoczu, niezależnie od ich siły hamowania tego izoenzymu.⁸

Natomiast inhibitory oraz induktory CYP3A4 mogą znacząco wpływać na metabolizm iwabradyny i jej farmakokinetykę. Badania interakcji wykazały, że:⁹

• Inhibitory CYP3A4 zwiększają stężenie iwabradyny w osoczu
• Induktory CYP3A4 zmniejszają stężenie iwabradyny w osoczu

Podwyższone stężenie iwabradyny w osoczu zwiększa ryzyko wystąpienia i nasilenia bradykardii.¹⁰

Jednoczesne stosowanie przeciwwskazane

Silne inhibitory CYP3A4 są przeciwwskazane w trakcie leczenia iwabradyną. Należą do nich:¹¹

• Azolowe pochodne przeciwgrzybicze: ketokonazol, itrakonazol
• Antybiotyki makrolidowe: klarytromycyna, erytromycyna podawana doustnie, jozamycyna, telitromycyna
• Inhibitory proteazy HIV: nelfinawir, rytonawir
• Inne: nefazodon

Silne inhibitory CYP3A4 mogą zwiększać narażenie na iwabradynę nawet 7-8-krotnie, co udokumentowano w badaniach z ketokonazolem (200 mg raz na dobę) oraz jozamycyną (1 g dwa razy na dobę).¹²

Przeciwwskazane jest również jednoczesne stosowanie iwabradyny z inhibitorami CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu, które zmniejszają częstość pracy serca – diltiazemem lub werapamilem. Badania wykazały, że takie skojarzenie powoduje zwiększenie AUC iwabradyny 2-3-krotnie oraz dodatkowe obniżenie częstości pracy serca o około 5 uderzeń na minutę.¹³

Jednoczesne stosowanie niezalecane – sok grejpfrutowy

Spożywanie soku grejpfrutowego podczas leczenia iwabradyną jest niezalecane, ponieważ powoduje dwukrotne zwiększenie ekspozycji na lek, co może prowadzić do nasilenia działań niepożądanych, szczególnie bradykardii.¹⁴

Jednoczesne stosowanie ze szczególną ostrożnością

Inne inhibitory CYP3A4 o umiarkowanie silnym działaniu (np. flukonazol) mogą być stosowane razem z iwabradyną przy zachowaniu następujących środków ostrożności:¹⁵

• Rozpoczęcie leczenia iwabradyną od dawki 2,5 mg dwa razy na dobę
• Częstość pracy serca w spoczynku musi wynosić powyżej 70 uderzeń na minutę
• Konieczne jest monitorowanie częstości pracy serca

Leki indukujące CYP3A4 mogą znacząco zmniejszać stężenie iwabradyny w osoczu, redukując jej skuteczność terapeutyczną. Do tej grupy należą:¹⁶

• Ryfampicyna
• Barbiturany
• Fenytoina
• Hypericum perforatum (preparaty dziurawca zwyczajnego)

Podczas jednoczesnego stosowania leków indukujących CYP3A4 może być konieczne dostosowanie dawki iwabradyny. W badaniach wykazano, że preparaty dziurawca zwyczajnego (Hypericum perforatum) zmniejszają AUC iwabradyny o połowę przy dawkowaniu 10 mg dwa razy na dobę. Z tego powodu stosowanie preparatów dziurawca zwyczajnego podczas terapii iwabradyną powinno być ograniczone.¹⁷

Inne leki stosowane jednocześnie

Badania interakcji nie wykazały klinicznie istotnych interakcji farmakokinetycznych ani farmakodynamicznych między iwabradyną a następującymi grupami leków:¹⁸

• Inhibitory pompy protonowej (omeprazol, lanzoprazol)
• Syldenafil
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA (symwastatyna)
• Antagoniści wapnia z grupy pochodnych dihydropirydyny (amlodypina, lacydypina)
• Digoksyna
• Warfaryna

Ponadto, nie stwierdzono klinicznie istotnego wpływu iwabradyny na właściwości farmakokinetyczne symwastatyny, amlodypiny, lacydypiny, właściwości farmakokinetyczne oraz farmakodynamiczne digoksyny, warfaryny, a także na właściwości farmakodynamiczne kwasu acetylosalicylowego.¹⁹

W kluczowych badaniach klinicznych III fazy z iwabradyną rutynowo stosowano następujące leki, bez zgłaszanych obaw dotyczących bezpieczeństwa:²⁰

• Inhibitory konwertazy angiotensyny
• Antagoniści angiotensyny II
• Beta-adrenolityki
• Leki moczopędne
• Antagoniści aldosteronu
• Azotany (krótko i długo działające)
• Inhibitory reduktazy HMG-CoA
• Fibraty
• Inhibitory pompy protonowej
• Doustne leki przeciwcukrzycowe
• Kwas acetylosalicylowy i inne produkty lecznicze o działaniu przeciwpłytkowym

Interakcje iwabradyny z alkoholem

Chociaż w dostępnych danych nie ma bezpośrednich informacji o interakcjach iwabradyny z alkoholem, należy zachować ostrożność przy równoczesnym spożywaniu alkoholu podczas stosowania iwabradyny. Alkohol może wpływać na układ sercowo-naczyniowy, powodując rozszerzenie naczyń obwodowych, co może prowadzić do hipotensji. W połączeniu z działaniem iwabradyny (zmniejszenie częstości akcji serca) może to nasilać ryzyko występowania zawrotów głowy, omdleń i upadków, szczególnie u pacjentów w podeszłym wieku.

Ponadto, należy pamiętać, że alkohol może w umiarkowanym stopniu wpływać na aktywność enzymu CYP3A4, co teoretycznie mogłoby zakłócać metabolizm iwabradyny, jednak interakcja ta nie jest prawdopodobnie istotna klinicznie.

Zaleca się ograniczenie spożycia alkoholu podczas leczenia iwabradyną, zwłaszcza na początku terapii oraz przy zmianie dawkowania leku.

Podsumowanie interakcji iwabradyny – tabela

Informacje dotyczące stosowania u dzieci i młodzieży

Badania dotyczące interakcji iwabradyny przeprowadzono wyłącznie u dorosłych. Brak jest danych dotyczących interakcji lekowych u dzieci i młodzieży.²¹