Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Ivoxel 1 mg/g

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

W badaniach przedklinicznych mometazonu furoinianu uzyskano istotne dane dotyczące toksyczności ostrej i przewlekłej, genotoksyczności, karcynogenności oraz wpływu na reprodukcję. Wyniki tych badań dostarczają kompleksowej informacji na temat profilu bezpieczeństwa substancji czynnej wchodzącej w skład produktu leczniczego Ivoxel.¹

Toksyczność ostra

Badania toksyczności ostrej mometazonu furoinianu przeprowadzono na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych przy zastosowaniu różnych dróg podania. Stwierdzono następujące wartości toksyczności ostrej:²

Powyższe dane wskazują na stosunkowo niską toksyczność ostrą mometazonu furoinianu, co jest korzystne z punktu widzenia bezpieczeństwa stosowania produktu.^{2000 mg/kg masy ciała”>3}

Toksyczność przewlekła

W badaniach toksyczności przewlekłej, mometazonu furoinian podawano zwierzętom przez okres 6 miesięcy w dawkach 670 razy większych niż dawka lecznicza. W tych warunkach zaobserwowano objawy typowe dla przedawkowania kortykosteroidów, które obejmowały:⁴

• Zaburzenia metaboliczne – zmniejszenie przyrostu masy ciała, powiększenie brzucha
• Zmiany hematologiczne – zmniejszenie liczby limfocytów i granulocytów kwasochłonnych, zwiększenie liczby leukocytów obojętnochłonnych
• Zaburzenia biochemiczne – zwiększenie aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i AspAT), podwyższenie stężenia cholesterolu i triglicerydów, lipidemię
• Zmiany narządowe – zanik śledziony i grasicy, miejscowy zanik skóry, zwiększenie masy wątroby i nerek oraz zmniejszenie osteogenezy
• Zanik mięśni – atrofia tkanki mięśniowej

Warto podkreślić, że obserwowane zmiany występowały częściej i z większym nasileniem u zwierząt, którym podawano substancję porównawczą – betametazonu walerian. Żadna z badanych substancji nie wykazywała nietypowych działań układowych.⁵

Genotoksyczność

Ocena potencjału genotoksycznego mometazonu furoinianu obejmowała szereg badań. Wyniki testów mutacji genowych były negatywne, co wskazuje na brak aktywności mutagennej na poziomie genowym. Zauważono jednak, że mometazon wywoływał mutacje chromosomowe w warunkach in vitro, ale wyłącznie w stężeniach cytotoksycznych. Istotne jest, że podobnych działań nie obserwowano w szczegółowych badaniach in vivo, co pozwala z wystarczającą pewnością wykluczyć ryzyko działania mutagennego w warunkach klinicznych.⁶

Karcynogenność

Przeprowadzono długoterminowe badania oceniające potencjał karcynogenny mometazonu furoinianu podawanego drogą inhalacji. Obserwacja szczurów trwała 2 lata, a myszy 19 miesięcy. W trakcie badania stosowano dawki do 67 µg/kg masy ciała u szczurów oraz do 160 µg/kg masy ciała u myszy. Wyniki nie wykazały statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania nowotworów w żadnej z badanych grup zwierząt, co sugeruje brak potencjału karcynogennego mometazonu furoinianu.⁷

Toksyczny wpływ na reprodukcję

Przeprowadzono szereg badań oceniających potencjalny wpływ mometazonu furoinianu na procesy reprodukcyjne i rozwój płodu. Wyniki tych badań wskazują na następujące działania:⁸

1. Wpływ na rozwój zarodkowy u królików:
   • Zmniejszona masa ciała po podaniu dawek od 0,15 mg/kg masy ciała
   • Po podaniu miejscowym u potomstwa stwierdzono różne wady rozwojowe, takie jak: zakrzywione przednie łapy, rozszczep podniebienia, brak pęcherzyka żółciowego oraz przepuklina pępkowa
2. Wpływ na rozwój zarodkowy u szczurów:
   • Działanie letalne dla zarodka rozpoczynało się od dawki 7,5 μg/kg masy ciała przy podaniu podskórnym
   • Działanie opóźniające rozwój obserwowano od dawki 0,3 mg/kg masy ciała przy podawaniu miejscowym (objawiające się zmniejszoną masą ciała i opóźnionym kostnieniem)
   • Zwiększenie liczby przypadków przepukliny pępkowej
3. Wpływ na przebieg porodu:
   • Podawanie produktu leczniczego samicom w okresie okołoporodowym skutkowało wydłużeniem akcji porodowej i trudniejszym przebiegiem porodu

Istotne jest, że badania nie wykazały negatywnego wpływu mometazonu furoinianu na płodność u szczurów, co sugeruje, że lek nie zaburza podstawowych funkcji reprodukcyjnych w warunkach badawczych.⁹

Całość danych przedklinicznych wskazuje na typowy profil bezpieczeństwa dla kortykosteroidów, z potencjalnymi działaniami niepożądanymi charakterystycznymi dla tej grupy leków, szczególnie przy stosowaniu długotrwałym lub w wysokich dawkach. Dane z badań reprodukcyjnych wskazują na możliwe ryzyko teratogenne, co powinno być uwzględnione w klinicznej ocenie korzyści i ryzyka podczas stosowania produktu leczniczego Ivoxel u kobiet w ciąży.¹⁰