Właściwości farmakodynamiczne leku Ivipril

Ramipryl, substancja czynna leku Ivipril, należy do grupy farmakoterapeutycznej inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę (inhibitory ACE, leki proste), oznaczonej kodem ATC C09AA05. Lek ten charakteryzuje się złożonym mechanizmem działania i szerokim spektrum zastosowań klinicznych, szczególnie w chorobach układu sercowo-naczyniowego.¹

Mechanizm działania ramiprylu

Podstawowy mechanizm działania ramiprylu opiera się na aktywności jego metabolitu – ramiprylatu. Ramiprylat, będący aktywnym metabolitem proleku ramiprylu, wykazuje specyficzne działanie hamujące wobec enzymu karboksypeptydazy dipeptydylowej I, znanej również jako enzym konwertujący angiotensynę (ACE) lub kininaza II. Enzym ten pełni kluczową rolę w układzie renina-angiotensyna-aldosteron, katalizując w osoczu i tkankach konwersję angiotensyny I do angiotensyny II, substancji o silnym działaniu wazokonstrykcyjnym. Równocześnie ACE odpowiada za rozpad bradykininy, która wykazuje działanie naczyniorozszerzające.²

Ramiprylat, poprzez hamowanie ACE, wywołuje dwa główne efekty farmakodynamiczne:

• Zmniejsza wytwarzanie angiotensyny II, co prowadzi do osłabienia wazokonstrykcji
• Hamuje rozpad bradykininy, co nasilą efekt naczyniorozszerzający

Istotnym następstwem hamowania wytwarzania angiotensyny II jest również zmniejszenie wydzielania aldosteronu, hormonu odpowiedzialnego za retencję sodu i wody w organizmie. Warto zaznaczyć, że odpowiedź na monoterapię inhibitorami ACE wykazuje zmienność międzyosobniczą i międzyrasową. U osób rasy czarnej (pochodzenia afro-karaibskiego) z nadciśnieniem tętniczym, które zazwyczaj charakteryzują się niską aktywnością reniny, obserwuje się słabszą odpowiedź na leczenie ramiprylem w porównaniu z pacjentami innych ras.³

Właściwości hipotensyjne

Działanie hipotensyjne ramiprylu wynika przede wszystkim ze znacznego zmniejszenia oporu w obwodowych naczyniach tętniczych. Co istotne, efekt ten osiągany jest bez istotnego wpływu na przepływ osocza przez nerki oraz filtrację kłębuszkową, co jest korzystnym profilem działania w porównaniu z niektórymi innymi lekami przeciwnadciśnieniowymi.⁴

W przypadku pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, stosowanie ramiprylu prowadzi do obniżenia ciśnienia tętniczego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej. Ważnym aspektem działania przeciwnadciśnieniowego ramiprylu jest brak kompensacyjnego wzrostu częstości rytmu serca, co zmniejsza obciążenie serca i czyni go bezpieczniejszym dla pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego.⁵

Charakterystyka działania hipotensyjnego pojedynczej dawki ramiprylu przedstawia się następująco:

• Początek działania: 1-2 godziny po podaniu doustnym
• Efekt maksymalny: osiągany po 3-6 godzinach od podania doustnego
• Czas działania: przeciętnie 24 godziny

W przypadku kontynuacji leczenia ramiprylem, maksymalny efekt przeciwnadciśnieniowy osiągany jest zazwyczaj po 3-4 tygodniach terapii. Badania kliniczne potwierdziły utrzymywanie się działania hipotensyjnego w trakcie długoterminowego stosowania leku, sięgającego nawet 2 lat. Istotnym aspektem bezpieczeństwa jest fakt, że nagłe przerwanie terapii ramiprylem nie powoduje szybkiego i nadmiernego wzrostu ciśnienia tętniczego, czyli tzw. efektu z odbicia.⁶

Zastosowanie w niewydolności serca

Ramipryl wykazuje skuteczność jako leczenie uzupełniające u pacjentów z niewydolnością serca klasyfikowanych w II-IV klasie czynnościowej według Nowojorskiego Towarzystwa Kardiologicznego (NYHA). Szczególnie korzystne rezultaty obserwuje się u pacjentów leczonych dodatkowo diuretykami i opcjonalnie glikozydami nasercowymi.⁷

Korzystne działanie ramiprylu w niewydolności serca obejmuje:

• Poprawę parametrów hemodynamicznych:
  • Zmniejszenie ciśnienia napełniania prawej i lewej komory
  • Zmniejszenie całkowitego obwodowego oporu naczyniowego
  • Zwiększenie pojemności minutowej serca
  • Poprawę wskaźnika sercowego
• Zmniejszenie aktywacji neuroendokrynnej, która jest istotnym elementem patofizjologii niewydolności serca

Te kompleksowe działania prowadzą do poprawy stanu klinicznego pacjentów z niewydolnością serca i zwiększają tolerancję wysiłku fizycznego.⁸

Prewencja sercowo-naczyniowa i działanie ochronne na nerki

Efekty kardioprotekcyjne i nefroprotekcyjne ramiprylu zostały udokumentowane w szeregu badań klinicznych. Jedno z najważniejszych badań w tym zakresie, badanie HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation), objęło ponad 9200 pacjentów ze zwiększonym ryzykiem choroby sercowo-naczyniowej. Do badania włączono pacjentów po przebytym incydencie sercowo-naczyniowym o etiologii miażdżycowej (choroba niedokrwienna serca, udar mózgu lub choroba naczyń obwodowych w wywiadzie) lub z cukrzycą, przy czym każdy pacjent musiał posiadać przynajmniej jeden dodatkowy czynnik ryzyka sercowo-naczyniowego.⁹

Wyniki badania HOPE wykazały, że stosowanie ramiprylu statystycznie istotnie zmniejsza częstość występowania kluczowych zdarzeń sercowo-naczyniowych:

* Pierwotny złożony punkt końcowy obejmował zawał mięśnia sercowego, zgon z przyczyn sercowo-naczyniowych i udar mózgu łącznie

Powyższe wyniki jednoznacznie wskazują na znaczącą redukcję ryzyka wystąpienia poważnych zdarzeń sercowo-naczyniowych u pacjentów leczonych ramiprylem w porównaniu do placebo.¹⁰

Działanie nefroprotekcyjne – badanie MICRO-HOPE

W badaniu MICRO-HOPE, będącym częścią badania HOPE, oceniano wpływ ramiprylu w dawce 10 mg na rozwój nefropatii u 3577 pacjentów w wieku co najmniej 55 lat, głównie z cukrzycą typu 2 i przynajmniej jednym dodatkowym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego. Pacjenci mieli prawidłowe lub podwyższone ciśnienie tętnicze.¹¹

Wyniki badania MICRO-HOPE jednoznacznie wykazały, że ramipryl zmniejsza ryzyko rozwoju jawnej nefropatii. W grupie pacjentów otrzymujących ramipryl jawna nefropatia wystąpiła u 117 osób (6,5%), podczas gdy w grupie placebo odnotowano 149 takich przypadków (8,4%). Odpowiada to zmniejszeniu ryzyka względnego (RRR) o 24% (95% CI [3-40], p= 0,027). Ten efekt nefroprotekcyjny jest szczególnie istotny u pacjentów z cukrzycą, u których choroba nerek stanowi poważne powikłanie.¹²

Badanie REIN – wpływ na filtrację kłębuszkową

Kolejnym istotnym badaniem potwierdzającym nefroprotekcyjne działanie ramiprylu było badanie REIN (Ramipril Efficacy in Nephropathy). To wieloośrodkowe, randomizowane badanie, prowadzone metodą podwójnie ślepej próby z kontrolą placebo, objęło 352 pacjentów z prawidłowym lub podwyższonym ciśnieniem tętniczym w wieku 18-70 lat. Pacjenci cierpieli na przewlekłą nefropatię niecukrzycową z towarzyszącym łagodnym (średnie wydalanie białka z moczem > 1 i < 3 g/24 godz.) lub ciężkim białkomoczem (≥ 3 g/24 godz.). ^{1 i 13}

Główna analiza pacjentów z największym białkomoczem (grupa, w której obserwację przerwano przedwcześnie ze względu na wyraźne korzyści z leczenia ramiprylem) wykazała, że:

• Średnie zmniejszenie GFR (wskaźnika filtracji kłębuszkowej) na miesiąc było znacząco niższe w grupie przyjmującej ramipryl (-0,54 ml/min/miesiąc) niż w grupie otrzymującej placebo (-0,88 ml/min/miesiąc), p = 0,038
• Różnica między grupami wyniosła 0,34 [0,03-0,65] ml/min/miesiąc, co przekłada się na około 4 ml/min/rok
• Złożony drugorzędowy punkt końcowy (podwojenie wyjściowego stężenia kreatyniny w surowicy i/lub schyłkowa niewydolność nerek wymagająca hemodializy lub przeszczepu nerki) wystąpił u 23,1% pacjentów w grupie ramiprylu w porównaniu z 45,5% w grupie placebo (p = 0,02)

Wyniki te jednoznacznie potwierdzają, że ramipryl zwalnia progresję przewlekłej choroby nerek i zmniejsza ryzyko rozwoju schyłkowej niewydolności nerek.¹⁴

Prewencja wtórna po ostrym zawale mięśnia sercowego – badanie AIRE

Badanie AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy) przeprowadzono z udziałem ponad 2000 pacjentów z przemijającymi i/lub stałymi objawami klinicznymi niewydolności serca po przebytym zawale mięśnia sercowego. Leczenie ramiprylem rozpoczynano między 3. a 10. dniem po ostrym zawale.¹⁵

Po średnim okresie obserwacji wynoszącym 15 miesięcy, śmiertelność w grupie pacjentów leczonych ramiprylem wyniosła 16,9%, natomiast w grupie otrzymującej placebo – 22,6%. Oznacza to, że:

• Bezwzględna redukcja śmiertelności całkowitej wyniosła 5,7%
• Redukcja ryzyka względnego wyniosła 27% (95% CI [11-40%])

Wyniki te potwierdzają istotną rolę ramiprylu w prewencji wtórnej po zawale mięśnia sercowego, szczególnie u pacjentów z objawami niewydolności serca.¹⁶

Podwójna blokada układu renina-angiotensyna-aldosteron

Na podstawie danych z badań klinicznych ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes) ustalono, że jednoczesne stosowanie inhibitora ACE z antagonistami receptora angiotensyny II (ARB) nie przynosi dodatkowych korzyści, a może zwiększać ryzyko działań niepożądanych.¹⁷

Badanie ONTARGET przeprowadzono z udziałem pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z towarzyszącymi, udowodnionymi uszkodzeniami narządów docelowych. Badanie VA NEPHRON-D objęło pacjentów z cukrzycą typu 2 oraz nefropatią cukrzycową.¹⁸

Wyniki obu badań wykazały brak istotnego korzystnego wpływu na parametry nerkowe i/lub wyniki w zakresie chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej przy jednoczesnym stosowaniu inhibitora ACE z ARB. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko wystąpienia hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią.¹⁹

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II, wyniki te mają znaczenie dla całej klasy tych leków. Dlatego też u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie zaleca się jednoczesnego stosowania inhibitorów ACE i antagonistów receptora angiotensyny II.²⁰

Badanie ALTITUDE

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) miało na celu zbadanie korzyści z dodania aliskirenu (bezpośredniego inhibitora reniny) do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego.²¹

Badanie zostało przedwcześnie przerwane ze względu na zwiększone ryzyko działań niepożądanych w grupie otrzymującej aliskiren. Zaobserwowano:

• Częstsze występowanie zgonów sercowo-naczyniowych i udarów mózgu w grupie aliskirenu w porównaniu do placebo
• Zwiększoną częstość występowania zdarzeń niepożądanych, w tym ciężkich zdarzeń niepożądanych, takich jak:
  • Hiperkaliemia
  • Niedociśnienie
  • Niewydolność nerek

Wyniki badania ALTITUDE podkreślają ryzyko związane z podwójną blokadą układu renina-angiotensyna-aldosteron i potwierdzają zalecenia dotyczące ostrożności w stosowaniu takich połączeń lekowych.²²

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Przeprowadzono randomizowane badanie kliniczne z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, obejmujące 244 pacjentów pediatrycznych z nadciśnieniem tętniczym (w 73% przypadków nadciśnienie pierwotne) w wieku od 6 do 16 lat. Pacjenci otrzymywali małe, średnie lub duże dawki ramiprylu, dobierane w zależności od masy ciała, aby osiągnąć stężenie ramiprylatu odpowiadające stężeniom u dorosłych przyjmujących dawki 1,25 mg, 5 mg i 20 mg.²³

Wyniki badania wykazały, że po 4 tygodniach leczenia:

• Ramipryl okazał się nieskuteczny w zmniejszaniu ciśnienia skurczowego w punkcie końcowym
• W największej dawce skutecznie zmniejszał ciśnienie rozkurczowe
• Ramipryl w średniej i dużej dawce znacząco zmniejszał skurczowe i rozkurczowe ciśnienie tętnicze u dzieci z potwierdzonym nadciśnieniem

W kolejnym badaniu, również z zastosowaniem podwójnie ślepej próby, uczestniczyło 218 pacjentów pediatrycznych w wieku od 6 do 16 lat (w 75% z pierwotnym nadciśnieniem tętniczym). W tym randomizowanym badaniu odstawiania ramiprylu, stosowano coraz większe dawki leku przez 4 tygodnie. Wartości zarówno rozkurczowego, jak i skurczowego ciśnienia tętniczego krwi uległy niewielkiemu zmniejszeniu, ale nie powróciły do wartości wyjściowych w sposób istotny statystycznie w przypadku wszystkich badanych dawek: małej (0,625 mg – 2,5 mg), średniej (2,5 mg – 10 mg) lub dużej (5 mg – 20 mg) ramiprylu, stosowanych w zależności od masy ciała.²⁴

W przypadku ramiprylu nie zaobserwowano liniowej zależności odpowiedzi od dawki u pacjentów pediatrycznych, co może wskazywać na odmienne niż u dorosłych mechanizmy regulacji ciśnienia tętniczego w tej grupie wiekowej.²⁵