Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku Ivipril

Przedkliniczne badania ramiprylu, substancji czynnej preparatu Ivipril, obejmowały szereg analiz toksykologicznych i farmakologicznych na różnych gatunkach zwierząt laboratoryjnych, co pozwoliło na kompleksową ocenę bezpieczeństwa stosowania tego leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych z udziałem ludzi.¹

Badania toksyczności ostrej

W badaniach toksyczności ostrej prowadzonych na gryzoniach i psach, którym podawano ramipryl drogą doustną, nie zaobserwowano znamiennych objawów toksyczności ostrej.² Wyniki te wskazują na względnie niską toksyczność ostrą substancji czynnej i szeroki margines bezpieczeństwa przy zastosowaniu terapeutycznym.

Badania toksyczności przewlekłej

Przeprowadzono kompleksowe badania toksyczności przewlekłej ramiprylu po podaniu doustnym u trzech gatunków zwierząt: szczurów, psów i małp.³ Główne efekty farmakologiczne i toksykologiczne zaobserwowane u tych gatunków obejmowały:

• Zaburzenia równowagi elektrolitowej – związane z mechanizmem działania inhibitorów ACE
• Zmiany w morfologii krwi – obserwowane u wszystkich trzech badanych gatunków⁴
• Powiększenie aparatu przykłębuszkowego – szczególnie wyraźne u psów i małp otrzymujących wysokie dawki (250 mg/kg/dobę)⁵

Powiększenie aparatu przykłębuszkowego interpretowano jako wyraz aktywności farmakodynamicznej ramiprylu, co jest charakterystyczne dla inhibitorów enzymu konwertującego angiotensynę i związane z ich mechanizmem działania.⁶

Tolerowane dawki w badaniach przewlekłych

W badaniach długoterminowych określono dawki ramiprylu, które były dobrze tolerowane przez poszczególne gatunki zwierząt, bez wywoływania szkodliwych efektów:⁷

Toksyczność reprodukcyjna

Przeprowadzono szereg badań toksyczności reprodukcyjnej ramiprylu u różnych gatunków zwierząt, w tym szczurów, królików i małp.⁸ Wyniki tych badań wykazały, że:

• Ramipryl nie wykazuje właściwości teratogennych u badanych gatunków⁹
• Nie zaobserwowano upośledzenia płodności zarówno u samców, jak i samic szczurów¹⁰
• Podawanie ramiprylu samicom szczurów w okresie ciąży i laktacji powodowało nieodwracalne uszkodzenia nerek (poszerzenie miedniczek nerkowych) u potomstwa, jednak efekt ten występował tylko przy stosowaniu wysokich dawek – równych lub większych niż 50 mg/kg masy ciała na dobę¹¹

Te obserwacje dotyczące nefrotoksyczności u młodych zwierząt potwierdzono w dodatkowych badaniach, w których zaobserwowano trwałe uszkodzenie nerek u bardzo młodych szczurów po jednorazowym podaniu ramiprylu.¹² Fakt ten ma istotne znaczenie kliniczne, ponieważ wskazuje na potencjalne ryzyko dla rozwijających się nerek i uzasadnia przeciwwskazanie do stosowania ramiprylu u kobiet w ciąży.

Potencjał genotoksyczny i kancerogenny

W celu oceny potencjału mutagennego i genotoksycznego ramiprylu przeprowadzono rozszerzone badania z wykorzystaniem kilku różnych systemów testowych.¹³ Wyniki tych badań były jednoznacznie negatywne – nie stwierdzono właściwości mutagennych ani genotoksycznych badanej substancji.¹⁴ Dane te wskazują na niskie ryzyko działania kancerogennego ramiprylu.

Wpływ na rozwój młodych osobników

Szczególną uwagę zwrócono na wpływ ramiprylu na rozwój młodych osobników. U bardzo młodych szczurów, którym podano pojedynczą dawkę ramiprylu, zaobserwowano trwałe uszkodzenie nerek.¹⁵ Obserwacja ta jest zgodna z wpływem na rozwijające się nerki potomstwa zaobserwowanym w badaniach reprodukcyjnych i sugeruje, że rozwijające się nerki mogą być szczególnie wrażliwe na działanie inhibitorów ACE, w tym ramiprylu.

Całościowa ocena przedklinicznych danych o bezpieczeństwie stosowania ramiprylu wskazuje na akceptowalny profil bezpieczeństwa dla dawek terapeutycznych stosowanych u ludzi dorosłych, przy zachowaniu przeciwwskazań dotyczących stosowania u kobiet w ciąży oraz zachowaniu ostrożności przy stosowaniu u dzieci, szczególnie noworodków i niemowląt.¹⁶