Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania leku

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa werapamilu obejmują szereg aspektów, w tym ocenę ogólnej tolerancji, potencjalnego działania teratogennego, wpływu na rozród, genotoksyczności oraz działania rakotwórczego. Dane te stanowią kluczowy element w ocenie bezpieczeństwa stosowania leku przed wprowadzeniem go do badań klinicznych.¹

Tolerancja ogólna

W licznych badaniach na zwierzętach werapamil wykazał dobrą ogólną tolerancję. Badania obejmowały podawanie substancji czynnej z pożywieniem w różnych dawkach:²

• Szczury: dawki od 10 mg/kg masy ciała do 62,5 mg/kg masy ciała
• Psy rasy Beagle: dawki od 10 mg/kg masy ciała do 85 mg/kg masy ciała

Działania niepożądane obserwowano jedynie po zastosowaniu dawek toksycznych. W badaniach na psach rasy Beagle, przy dawkach 60 mg/kg masy ciała i większych, zaobserwowano typowe dla antagonistów wapnia objawy, takie jak: bradykardia, zwolnienie przewodnictwa przedsionkowo-komorowego oraz obniżenie ciśnienia tętniczego. Dodatkowo stwierdzono przerost dziąseł, który ustępował po odstawieniu werapamilu.³

Działanie teratogenne

Badania nad potencjalnym działaniem teratogennym werapamilu przeprowadzono na kilku gatunkach zwierząt laboratoryjnych. Szczegółowe badania obejmowały:⁴

• Samice królików: dawki 5 mg/kg masy ciała i 15 mg/kg masy ciała
• Samice szczurów: dawki od 15 mg/kg masy ciała do 60 mg/kg masy ciała

W żadnym z powyższych badań nie wykazano działania teratogennego werapamilu. Efekt embriotoksyczny zaobserwowano wyłącznie przy zastosowaniu dawek toksycznych, przekraczających 60 mg/kg masy ciała, gdzie stwierdzono większy współczynnik resorpcji płodów w porównaniu z grupą kontrolną.⁵

Wpływ na rozród

Przeprowadzono również szczegółowe badania wpływu werapamilu na rozród u zwierząt laboratoryjnych. Badania te obejmowały:⁶

• Króliki: doustne podawanie dawek do 180 mg/m²/dobę
• Szczury: doustne podawanie dawek do 360 mg/m²/dobę

Dla porównania, maksymalna zalecana doustna dawka dobowa u ludzi wynosi 300 mg/m². Badania te nie dostarczyły dowodów na działanie teratogenne werapamilu. Zaobserwowano natomiast, że u szczurów dawka zbliżona do dawki klinicznej (360 mg/m²) wykazywała działanie letalne dla zarodka oraz powodowała opóźnienie wzrostu i rozwoju płodu. Efekty te występowały przy jednoczesnym toksycznym działaniu na organizm matki, które objawiało się zmniejszonym przyjmowaniem pokarmu i ograniczeniem przyrostu masy ciała. Wykazano również, że taka dawka doustna powoduje niedociśnienie tętnicze u szczurów.⁷

Należy podkreślić, że brakuje odpowiednich i prawidłowo kontrolowanych badań dotyczących stosowania werapamilu u kobiet w ciąży.⁸

Działanie genotoksyczne

Potencjał genotoksyczny werapamilu oceniano za pomocą szeregu standardowych testów:⁹

• Test Amesa – podstawowy test wykrywający potencjał mutagenny substancji poprzez indukowanie mutacji powrotnych w szczepach bakterii Salmonella typhimurium
• Test aberracji chromosomalnej na ludzkich limfocytach in vitro – oceniający zdolność substancji do wywoływania strukturalnych zmian w chromosomach
• Test indukcji siostrzanych chromatyd – przeprowadzony z użyciem:
  • ludzkich limfocytów in vitro
  • komórek szpiku kostnego chińskiego chomika
• Test transformacji komórkowej na embrionalnych komórkach chomika syryjskiego – oceniający zdolność substancji do indukowania złośliwej transformacji komórek

W żadnym z przeprowadzonych testów nie stwierdzono genotoksycznego działania werapamilu, co wskazuje na brak potencjału mutagennego badanej substancji.¹⁰

Działanie rakotwórcze

W celu określenia potencjalnego działania rakotwórczego werapamilu przeprowadzono długoterminowe badanie na szczurach. Zwierzętom podawano werapamil w szerokim zakresie dawek od 10 mg/kg masy ciała do 120 mg/kg masy ciała przez okres 24 miesięcy. W wyniku tego badania nie wykazano potencjalnego działania rakotwórczego werapamilu.¹¹