Właściwości farmakokinetyczne leku Inventum Max (syldenafil)

Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę właściwości farmakokinetycznych syldenafilu zawartego w produkcie leczniczym Inventum Max, 50 mg, tabletki do rozgryzania i żucia. Syldenafil tworzy się in situ z cytrynianu syldenafilu, a każda tabletka zawiera 50 mg substancji czynnej. ¹

Wchłanianie

Syldenafil charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym. Przy podaniu na czczo, maksymalne stężenia w surowicy osiągane są w czasie 30-120 minut (średnio 60 minut). Biodostępność po podaniu doustnym wynosi średnio 41%, z zakresem wartości między 25% a 63%. W przypadku stosowania dawek terapeutycznych (25-100 mg), parametry farmakokinetyczne takie jak AUC (pole pod krzywą stężenia) i Cmax (maksymalne stężenie) zwiększają się proporcjonalnie do zastosowanej dawki. ²

Należy zwrócić uwagę, że przyjmowanie syldenafilu w trakcie posiłku wpływa na parametry absorpcji. Powoduje to opóźnienie czasu osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) o około 60 minut oraz zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cmax) średnio o 29%. ³

Dystrybucja

Syldenafil charakteryzuje się średnią objętością dystrybucji w stanie stacjonarnym (Vd) wynoszącą 105 l, co wskazuje na skuteczne przenikanie leku do tkanek organizmu. Po podaniu pojedynczej dawki 100 mg, średnie maksymalne stężenie syldenafilu w osoczu osiąga wartość około 440 ng/ml (przy współczynniku zmienności CV wynoszącym 40%). ⁴

Istotną cechą syldenafilu i jego głównego metabolitu N-demetylowanego jest wysoki stopień wiązania z białkami osocza, wynoszący 96%. W konsekwencji, średnie maksymalne stężenie wolnej (niezwiązanej) postaci syldenafilu w osoczu wynosi zaledwie 18 ng/ml (38 nM). Należy podkreślić, że stopień wiązania z białkami nie jest zależny od całkowitych stężeń leku. ⁵

Badania na zdrowych ochotnikach, którym podano jednorazowo 100 mg syldenafilu wykazały, że po 90 minutach w ejakulacie znajdowała się bardzo niewielka ilość leku – mniej niż 0,0002% podanej dawki (średnio 188 ng). ⁶

Metabolizm

Biotransformacja syldenafilu zachodzi głównie w wątrobie przy udziale układu enzymów mikrosomalnych. Proces ten odbywa się przede wszystkim za pośrednictwem izoenzymu CYP3A4 cytochromu P450, a w mniejszym stopniu przez CYP2C9. ⁷

Głównym metabolitem syldenafilu jest produkt jego N-demetylacji. Metabolit ten wykazuje właściwości farmakologiczne podobne do związku macierzystego, z selektywnością wobec fosfodiesteraz porównywalną do syldenafilu. Badania in vitro wykazały, że siła działania tego metabolitu na fosfodiesterazę typu 5 (PDE5) wynosi około 50% aktywności leku macierzystego. Stężenie N-demetylo metabolitu w osoczu odpowiada około 40% stężenia syldenafilu. ⁸

N-demetylo metabolit syldenafilu podlega dalszym przemianom metabolicznym, a jego okres półtrwania wynosi około 4 godziny. ⁹

Eliminacja

Całkowity klirens syldenafilu z organizmu wynosi 41 l/godz., co przekłada się na okres półtrwania wynoszący od 3 do 5 godzin. Syldenafil, niezależnie od drogi podania (doustnej czy dożylnej), wydalany jest głównie w postaci metabolitów. Główną drogą eliminacji jest wydalanie z kałem (około 80% dawki doustnej), natomiast mniejsza część (około 13% dawki doustnej) jest wydalana z moczem. ¹⁰

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

U zdrowych ochotników w wieku ≥65 lat zaobserwowano istotne zmiany w parametrach farmakokinetycznych syldenafilu. Stwierdzono zmniejszony klirens leku, co powodowało, że stężenia syldenafilu i jego aktywnego N-demetylo metabolitu w osoczu były około 90% wyższe niż u młodszych osób (18-45 lat). ¹¹

Co istotne, z uwagi na zmieniający się z wiekiem stopień wiązania z białkami osocza, stężenie wolnej (niezwiązanej) postaci syldenafilu w osoczu pacjentów w podeszłym wieku zwiększyło się w przybliżeniu o 40%. ¹²

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z niewielkimi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 30-80 ml/min) farmakokinetyka syldenafilu po zastosowaniu jednorazowej dawki doustnej 50 mg nie ulegała istotnym zmianom. ¹³

W porównaniu do osób w tym samym wieku, bez współistniejących zaburzeń czynności nerek, u pacjentów z łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami obserwowano wzrost średnich wartości AUC i Cmax N-demetylo metabolitu odpowiednio o 126% i 73%. Niemniej jednak, ze względu na dużą zmienność osobniczą, różnice te nie wykazały istotności statystycznej. ¹⁴

U pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny < 30 ml/min) stwierdzono znaczące zmiany parametrów farmakokinetycznych. Klirens syldenafilu ulegał zmniejszeniu, co prowadziło do istotnego wzrostu AUC (o 100%) i Cmax (o 88%) w porównaniu do osób w tym samym wieku bez niewydolności nerek. Dodatkowo obserwowano znamienne zwiększenie wartości AUC (o 200%) i Cmax (o 79%) dla N-demetylo metabolitu. <sup data-drug="Inventum Max" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="U ochotników z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek (klirens kreatyniny 15

Zaburzenia czynności wątroby

W przypadku osób z łagodną i umiarkowaną marskością wątroby (klasy A i B wg klasyfikacji Child-Pugh’a) zaobserwowano zmniejszenie klirensu syldenafilu. Skutkiem tego było zwiększenie AUC o 84% oraz Cmax o 47% w porównaniu do osób w tym samym wieku bez zaburzeń czynności wątroby. ¹⁶

Należy zaznaczyć, że nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych syldenafilu u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby. ¹⁷

Zestawienie podstawowych parametrów farmakokinetycznych syldenafilu