Właściwości farmakodynamiczne leku Indix Combi

Indix Combi należy do grupy farmakoterapeutycznej obejmującej peryndopryl i leki moczopędne (kod ATC: C09BA04). Jest produktem złożonym zawierającym 5 mg peryndoprylu tosylanu (co odpowiada 3,4 mg peryndoprylu, przeliczonego in situ na peryndopryl sodu) oraz 1,25 mg indapamidu. Właściwości farmakologiczne tego preparatu wynikają zarówno z odrębnych właściwości obu składników, jak i z ich synergistycznego działania addytywnego¹.

Mechanizm działania składników preparatu

Mechanizm działania preparatu Indix Combi opiera się na addytywnym synergizmie działania przeciwnadciśnieniowego peryndoprylu i indapamidu².

Peryndopryl jest inhibitorem enzymu konwertującego angiotensynę (ACE). Enzym ten przekształca angiotensynę I w angiotensynę II (substancję kurczącą naczynia), a także stymuluje wydzielanie aldosteronu przez korę nadnerczy oraz rozkład bradykininy (substancji rozszerzającej naczynia) do nieaktywnych heptapeptydów³.

Skutkiem działania peryndoprylu jest:

• Zmniejszenie wydzielania aldosteronu⁴
• Zwiększenie aktywności reninowej osocza wskutek zniesienia negatywnego sprzężenia zwrotnego wywołanego przez aldosteron⁵
• Zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, szczególnie w łożysku naczyniowym mięśni i w nerkach, bez towarzyszącego zatrzymania sodu i wody oraz odruchowej tachykardii (w leczeniu długoterminowym)⁶

Peryndopryl działa poprzez swój aktywny metabolit – peryndoprylat, natomiast pozostałe metabolity są nieaktywne⁷. Działanie hipotensyjne peryndoprylu występuje również u pacjentów z niskim lub prawidłowym stężeniem reniny⁸.

Indapamid jest pochodną sulfonamidową z pierścieniem indolowym, o właściwościach farmakologicznych zbliżonych do tiazydowych leków moczopędnych. Mechanizm jego działania polega na hamowaniu wchłaniania zwrotnego sodu w części korowej nerek, co prowadzi do zwiększonego wydalania sodu i chlorków w moczu oraz w mniejszym stopniu potasu i magnezu. W efekcie zwiększa się wytwarzanie moczu, co przyczynia się do działania przeciwnadciśnieniowego⁹.

Wpływ peryndoprylu na funkcje serca

Peryndopryl zmniejsza pracę mięśnia sercowego poprzez dwa główne mechanizmy¹⁰:

• Rozszerzanie naczyń żylnych, prawdopodobnie na drodze modyfikacji metabolizmu prostaglandyn, co prowadzi do zmniejszenia obciążenia wstępnego (preload)¹¹
• Zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego, co redukuje obciążenie następcze (afterload)¹²

Badania przeprowadzone u pacjentów z niewydolnością serca wykazały, że peryndopryl powoduje¹³:

• Zmniejszenie ciśnienia napełniania lewej i prawej komory¹⁴
• Zmniejszenie całkowitego oporu obwodowego¹⁵
• Zwiększenie pojemności minutowej serca i poprawę wskaźnika sercowego¹⁶
• Zwiększenie całkowitych regionalnych przepływów przez mięśnie¹⁷

Ponadto, u pacjentów zaobserwowano poprawę wyników testu wysiłkowego¹⁸.

Skutki działania farmakodynamicznego

Efekty działania preparatu Indix Combi u pacjentów z nadciśnieniem obejmują dawkozależne obniżenie zarówno ciśnienia skurczowego, jak i rozkurczowego, niezależnie od wieku pacjenta oraz pozycji ciała (leżącej lub stojącej)¹⁹.

Działanie hipotensyjne utrzymuje się przez pełne 24 godziny, a efekt terapeutyczny uzyskiwany jest w okresie krótszym niż miesiąc, bez zjawiska tachyfilaksji (zmniejszenia efektu w czasie). Zakończenie leczenia nie powoduje efektu „z odbicia”²⁰.

W badaniach klinicznych zaobserwowano, że jednoczesne podawanie peryndoprylu i indapamidu powoduje synergiczne obniżenie ciśnienia tętniczego w porównaniu z każdym składnikiem podawanym osobno²¹.

Badanie PICXEL – wpływ na przerost lewej komory serca

W wieloośrodkowym, randomizowanym, podwójnie zaślepionym badaniu PICXEL z aktywną kontrolą oceniano za pomocą echokardiografii wpływ produktu złożonego zawierającego peryndopryl i indapamid na przerost lewej komory serca (LVH), w porównaniu z monoterapią enalaprylem²².

W badaniu uczestniczyli pacjenci z nadciśnieniem i przerostem lewej komory serca, definiowanym jako wskaźnik masy lewej komory (LVMI) > 120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet. Pacjentów losowo przydzielono do dwóch grup terapeutycznych ^{120 g/m² u mężczyzn i > 100 g/m² u kobiet) byli randomizowani do grupy otrzymującej 2 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą lub peryndoprylu tosylanu) i 0,625 mg indapamidu lub 10 mg enalaprylu raz na dobę przez rok leczenia.”>23}:

• Grupa otrzymująca peryndopryl (2 mg z tert-butyloaminą, równoważne 2,5 mg peryndoprylu z argininą lub peryndoprylu tosylanu) i indapamid (0,625 mg)
• Grupa otrzymująca enalapryl (10 mg)

Dawki były dostosowywane w zależności od kontroli ciśnienia krwi – do 8 mg peryndoprylu z tert-butyloaminą (równoważne 10 mg peryndoprylu z argininą lub peryndoprylu tosylanu) i 2,5 mg indapamidu lub do 40 mg enalaprylu, przy czym 34% pacjentów pozostało przy początkowej dawce peryndoprylu i indapamidu (w porównaniu do 20% pacjentów leczonych enalaprylem)²⁴.

Wyniki badania PICXEL wykazały istotnie większe zmniejszenie wskaźnika masy lewej komory (LVMI) w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) w porównaniu z grupą leczoną enalaprylem (-1,1 g/m²). Różnica między grupami w zmianie LVMI wynosiła -8,3 g/m² (95% CI [-11,5; -5,0], p < 0,0001)<sup data-drug="Indix Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Pod koniec leczenia wartość LVMI zmniejszyła się znacznie bardziej w grupie otrzymującej peryndopryl i indapamid (-10,1 g/m²) niż w grupie otrzymującej enalapryl (-1,1 g/m²) w całej randomizowanej populacji pacjentów. Między grupami różnica w zmianie wartości LVMI wynosiła –8,3 (95% CI (-11,5, -5,0), p 25.

Należy zauważyć, że lepszy efekt redukcji LVMI osiągnięto przy zastosowaniu wyższych dawek peryndoprylu i indapamidu niż te stosowane w preparacie Indix Combi²⁶.

W zakresie obniżania ciśnienia tętniczego, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły<sup data-drug="Indix Combi" data-section="Właściwości farmakodynamiczne" title="Odnośnie ciśnienia krwi, oszacowane średnie różnice między grupami w randomizowanej populacji wynosiły –5,8 mmHg (95% CI (-7,9, –3,7), p27:

• -5,8 mmHg (95% CI [-7,9; -3,7], p < 0,0001) dla ciśnienia skurczowego
• -2,3 mmHg (95% CI [-3,6; -0,9], p = 0,0004) dla ciśnienia rozkurczowego

Powyższe różnice wskazują na korzyść kombinacji peryndoprylu i indapamidu.

Specyficzne właściwości peryndoprylu

Peryndopryl wykazuje skuteczność we wszystkich stopniach nadciśnienia tętniczego: łagodnym, umiarkowanym i ciężkim. Powoduje obniżenie ciśnienia skurczowego i rozkurczowego zarówno w pozycji leżącej, jak i stojącej²⁸.

Maksymalne działanie hipotensyjne po pojedynczej dawce występuje po 4-6 godzinach i utrzymuje się przez 24 godziny. Po 24 godzinach od podania leku około 80% aktywności enzymu konwertującego pozostaje nadal zablokowana²⁹.

U pacjentów odpowiadających na leczenie, normalizacja ciśnienia tętniczego następuje po miesiącu terapii i utrzymuje się bez zjawiska tachyfilaksji. Przerwanie leczenia nie powoduje efektu „z odbicia” na nadciśnienie³⁰.

Peryndopryl wykazuje właściwości rozszerzające naczynia i przywraca elastyczność głównych pni tętniczych, koryguje zmiany histomorfometryczne w tętnicach oporowych oraz zmniejsza przerost lewej komory serca. W razie potrzeby, dodanie tiazydowego leku moczopędnego prowadzi do addytywnego efektu synergicznego³¹.

Połączenie inhibitora ACE z tiazydowym lekiem moczopędnym zmniejsza ryzyko hipokaliemii związanej z samym lekiem moczopędnym³².

Badania dotyczące podwójnej blokady układu renina-angiotensyna-aldosteron (RAAS)

Przeprowadzono dwa duże randomizowane, kontrolowane badania kliniczne: ONTARGET (ONgoing Telmisartan Alone and in combination with Ramipril Global Endpoint Trial) i VA NEPHRON-D (The Veterans Affairs Nephropathy in Diabetes), które dotyczyły jednoczesnego stosowania inhibitora ACE z antagonistą receptora angiotensyny II³³.

Badanie ONTARGET obejmowało pacjentów z chorobami układu sercowo-naczyniowego, chorobami naczyń mózgowych w wywiadzie lub cukrzycą typu 2 z udowodnionymi uszkodzeniami narządowymi³⁴. Badanie VA NEPHRON-D prowadzono u pacjentów z cukrzycą typu 2 i nefropatią cukrzycową³⁵.

Wyniki tych badań nie wykazały istotnych korzystnych efektów w zakresie parametrów nerkowych i/lub wyników dotyczących chorobowości oraz śmiertelności sercowo-naczyniowej. Zaobserwowano natomiast zwiększone ryzyko hiperkaliemii, ostrego uszkodzenia nerek i/lub niedociśnienia w porównaniu z monoterapią³⁶.

Ze względu na podobieństwa w zakresie właściwości farmakodynamicznych, wyniki te mają istotne znaczenie również dla innych inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II³⁷.

W konsekwencji, u pacjentów z nefropatią cukrzycową nie należy jednocześnie stosować inhibitorów ACE oraz antagonistów receptora angiotensyny II³⁸.

Badanie ALTITUDE (Aliskiren Trial in Type 2 Diabetes Using Cardiovascular and Renal Disease Endpoints) zaprojektowano w celu oceny korzyści z dodania aliskirenu do standardowego leczenia inhibitorem ACE lub antagonistą receptora angiotensyny II u pacjentów z cukrzycą typu 2 i przewlekłą chorobą nerek i/lub chorobą układu sercowo-naczyniowego³⁹. Badanie zostało przedwcześnie przerwane z powodu zwiększonego ryzyka działań niepożądanych. W grupie otrzymującej aliskiren, w porównaniu do grupy placebo, występowały częściej zgony sercowo-naczyniowe i udary mózgu, a także odnotowano częstsze zdarzenia niepożądane, w tym ciężkie zdarzenia niepożądane takie jak hiperkaliemia, niedociśnienie i niewydolność nerek⁴⁰.

Specyficzne właściwości indapamidu

Indapamid stosowany w monoterapii wykazuje działanie hipotensyjne utrzymujące się przez 24 godziny. Efekt ten występuje już przy dawkach, przy których właściwości moczopędne są minimalne⁴¹.

Działanie przeciwnadciśnieniowe indapamidu wynika z poprawy podatności tętnic oraz zmniejszenia całkowitego i tętniczkowego oporu naczyń obwodowych⁴². Lek ten zmniejsza również przerost lewej komory serca⁴³.

W przypadku tiazydowych i tiazydopodobnych leków moczopędnych, po przekroczeniu określonej dawki działanie hipotensyjne osiąga plateau, natomiast działania niepożądane nadal się nasilają. Dlatego w przypadku nieskuteczności leczenia nie należy zwiększać dawki⁴⁴.

Dodatkowo, w długo-, średnio- i krótkookresowych badaniach u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym wykazano, że indapamid⁴⁵:

• Nie ma wpływu na gospodarkę lipidową – nie zmienia stężenia triglicerydów, LDL-cholesterolu i HDL-cholesterolu⁴⁶
• Nie wpływa na gospodarkę węglowodanową, nawet u pacjentów z cukrzycą i nadciśnieniem tętniczym⁴⁷

Stosowanie u dzieci i młodzieży

Nie są dostępne dane dotyczące stosowania peryndoprylu z indapamidem u dzieci i młodzieży⁴⁸.