Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny

Hydroksyzyna chlorowodorek, substancja czynna produktu Hydroxyzinum Zentiva, charakteryzuje się specyficznymi właściwościami farmakokinetycznymi, które determinują jej działanie kliniczne. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis parametrów farmakokinetycznych leku z uwzględnieniem jego wchłaniania, dystrybucji oraz metabolizmu.^[1]

Wchłanianie hydroksyzyny

Hydroksyzyna charakteryzuje się szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego po podaniu doustnym. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest stosunkowo szybko, bo już po około dwóch godzinach od przyjęcia leku. Wartości tego stężenia są zależne od dawki – po pojedynczych dawkach doustnych wynoszących 25 mg i 50 mg u dorosłych pacjentów, Cmax wynosi odpowiednio około 30 ng/ml i 70 ng/ml.^[2]

Przy stosowaniu leku w schemacie dawkowania raz na dobę obserwuje się kumulację – stężenie wzrasta o około 30% po podaniu kolejnych dawek. Istotną cechą farmakokinetyki hydroksyzyny jest jej wysoka biodostępność po podaniu doustnym, która wynosi około 80% w porównaniu z podaniem domięśniowym.^[3]

W przypadku podania domięśniowego pojedynczej dawki 50 mg, stężenie maksymalne (Cmax) osiąga wartość około 65 ng/ml.^[4]

Dystrybucja hydroksyzyny w organizmie

Hydroksyzyna po wchłonięciu ulega szerokiej dystrybucji w organizmie. Charakterystyczną właściwością tej substancji jest osiąganie większych stężeń w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych pacjentów waha się w szerokim zakresie od 7 do 16 l/kg masy ciała, co wskazuje na znaczną penetrację tkankową.^[5]

Szczególnie istotna z punktu widzenia działania przeciwświądowego i przeciwalergicznego jest zdolność hydroksyzyny do przenikania do skóry po podaniu doustnym. Zaobserwowano, że stężenie hydroksyzyny w skórze jest większe niż w surowicy, zarówno po pojedynczym, jak i po wielokrotnym podaniu.^[6]

Hydroksyzyna wykazuje również zdolność przenikania przez bariery biologiczne – przechodzi przez barierę krew-mózg, co tłumaczy jej działanie ośrodkowe, oraz przez barierę łożyskową, osiągając większe stężenie w organizmie płodu niż u matki.^[7]

Metabolizm hydroksyzyny

Hydroksyzyna podlega intensywnym procesom biotransformacji w organizmie. Jest w znacznym stopniu metabolizowana, a jednym z głównych szlaków metabolicznych jest powstawanie cetyryzyny – metabolitu będącego kwasem karboksylowym. Ten proces biotransformacji zachodzi przy udziale enzymu dehydrogenazy alkoholowej i odpowiada za przekształcenie około 45% podanej doustnie dawki hydroksyzyny.^[8]

Powstały metabolit – cetyryzyna – nie jest biologicznie obojętny, lecz wykazuje istotne działanie farmakologiczne poprzez blokowanie obwodowych receptorów histaminowych H₁. Ta właściwość przyczynia się do całościowego efektu terapeutycznego hydroksyzyny, szczególnie w zakresie działania przeciwhistaminowego.^[9]

Czas działania leku

Działanie przeciwhistaminowe hydroksyzyny pojawia się stosunkowo szybko – około 1 godziny po podaniu doustnym. Efekt sedacyjny wykazuje zmienność w zależności od postaci farmaceutycznej – pojawia się po 5-10 minutach od doustnego podania postaci płynnej i po 30-45 minutach od podania tabletek.^[10]

W przypadku pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne wydłużenie działania przeciwhistaminowego – po zastosowaniu pojedynczej dawki efekt ten może utrzymywać się nawet do 96 godzin.^[11]

Aspekty farmakodynamiczne wpływające na kinetykę

Hydroksyzyna wykazuje szereg działań farmakodynamicznych, które mogą wpływać na jej właściwości farmakokinetyczne. Należą do nich:

• Działanie przeciwhistaminowe i rozszerzające oskrzela, które może wpływać na dystrybucję leku w tkankach układu oddechowego^[12]
• Efekt przeciwwymiotny, potwierdzony w próbie apomorfinowej i veriloidowej, co może wpływać na biodostępność leku poprzez zmniejszenie ryzyka wymiotów^[13]
• Łagodne działanie przeciwwydzielnicze w odniesieniu do kwasu solnego i soku żołądkowego, co może modyfikować wchłanianie leku^[14]
• Działanie spazmolityczne i sympatykolityczne, które może wpływać na dystrybucję leku w tkankach^[15]

Wpływ na kanały jonowe

W badaniach przedklinicznych wykazano, że hydroksyzyna może oddziaływać na prądy jonowe w sercu. W zależności od stężenia, obserwowano:

• Wydłużenie lub skrócenie czasu trwania potencjału czynnościowego we włóknach Purkinjego wyizolowanych u psów^[16]
• Hamowanie przepływu prądu potasu (IKr) w kanałach hERG wyizolowanych z komórek ssaków^[17]

Należy jednak podkreślić, że działanie na kanały potasowe hERG występowało przy stężeniu 40-krotnie wyższym niż stężenia terapeutyczne dla dawki 50 mg, co sugeruje szeroki margines bezpieczeństwa w warunkach klinicznych. Co istotne, w badaniach in vivo przeprowadzonych na psach nie stwierdzono wpływu hydroksyzyny na odstęp QTc.^[18]

Aspekty bezpieczeństwa przedklinicznego

W ramach badań przedklinicznych oceniających bezpieczeństwo stosowania hydroksyzyny stwierdzono:

• Brak działania genotoksycznego w licznych badaniach in vitro i in vivo^[19]
• Działanie teratogenne i embriotoksyczne u gryzoni, ale wyłącznie przy podawaniu hydroksyzyny w dawkach 50 mg/kg/dobę lub większych^[20]

Warto zaznaczyć, że nie przeprowadzono kompleksowych badań potencjalnego działania rakotwórczego hydroksyzyny.^[21]