Właściwości farmakokinetyczne hydroksyzyny

Hydroksyzyna, substancja czynna zawarta w produkcie leczniczym Hydroxyzinum Polfarmex (10 mg oraz 25 mg tabletki powlekane), charakteryzuje się określonym profilem farmakokinetycznym, który determinuje jej zachowanie w organizmie po podaniu. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące poszczególnych procesów farmakokinetycznych tej substancji.¹

Wchłanianie

Hydroksyzyna podlega szybkiemu wchłanianiu z przewodu pokarmowego. Stężenie maksymalne (Cmax) w osoczu osiągane jest po około dwóch godzinach od doustnego podania leku. W przypadku pojedynczych dawek doustnych 25 mg i 50 mg u dorosłych, stężenia maksymalne wynoszą odpowiednio około 30 ng/ml i 70 ng/ml. Istotne jest, że zarówno szybkość jak i zakres ekspozycji na hydroksyzynę są bardzo zbliżone niezależnie od postaci farmaceutycznej (tabletki czy syrop).²

Przy podawaniu kolejnych dawek w schemacie raz na dobę można zaobserwować kumulację leku, gdyż stężenie wzrasta o około 30%. Biodostępność hydroksyzyny po podaniu doustnym stanowi około 80% biodostępności po podaniu domięśniowym. Po domięśniowym podaniu pojedynczej dawki 50 mg, stężenie maksymalne osiąga wartość około 65 ng/ml.³

Dystrybucja

Po wchłonięciu, hydroksyzyna ulega szerokiej dystrybucji w organizmie, przy czym charakterystyczną cechą jest osiąganie wyższych stężeń w tkankach niż w osoczu. Pozorna objętość dystrybucji u dorosłych waha się w zakresie od 7 do 16 l/kg masy ciała. Substancja wykazuje zdolność przenikania do skóry po podaniu doustnym, osiągając tam stężenia wyższe niż w surowicy – zarówno po pojedynczym jak i wielokrotnym podaniu.⁴

Ważnym aspektem dystrybucji hydroksyzyny jest jej zdolność przenikania przez barierę krew-mózg oraz barierę łożyskową. W przypadku tej drugiej, lek osiąga wyższe stężenia w organizmie płodu niż u matki, co ma istotne znaczenie kliniczne.⁵

Metabolizm

Hydroksyzyna podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Głównym metabolitem jest cetyryzyna, która powstaje przy udziale dehydrogenazy alkoholowej i stanowi około 45% dawki doustnej. Cetyryzyna nie jest tylko metabolitem, ale wykazuje również istotne działanie farmakologiczne, blokując obwodowe receptory H1.⁶

Poza cetyryzyną zidentyfikowano również inne metabolity hydroksyzyny, w tym N-dealkilowany metabolit oraz O-dealkilowany metabolit, którego okres półtrwania w osoczu wynosi aż 59 godzin. Procesy metaboliczne zachodzą głównie przy udziale enzymu CYP3A4/5 z układu cytochromu P450.⁷

Eliminacja

Okres półtrwania hydroksyzyny u osób dorosłych wynosi średnio 14 godzin, choć obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą (zakres 7-20 godzin). Pozorny całkowity klirens leku, określony w badaniach klinicznych, wynosi 13 ml/min/kg masy ciała.⁸

Z moczem wydalane jest jedynie 0,8% dawki hydroksyzyny w postaci niezmienionej. Natomiast główny metabolit, cetyryzyna, jest wydalany z moczem w znacznie większym stopniu – stanowi to 25% dawki doustnej i 16% dawki domięśniowej hydroksyzyny.⁹

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania farmakokinetyczne hydroksyzyny przeprowadzone u 9 zdrowych osób w podeszłym wieku (średni wiek 69,5 ± 3,7 lat) po doustnym podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała wykazały istotne zmiany w profilu farmakokinetycznym leku. Okres półtrwania w fazie eliminacji był znacząco wydłużony do 29 godzin (w porównaniu do około 14 godzin u młodszych dorosłych). Dodatkowo pozorna objętość dystrybucji była zwiększona do 22,5 l/kg masy ciała.¹⁰

Z uwagi na te zmiany farmakokinetyczne, u pacjentów w podeszłym wieku zaleca się zmniejszenie dawki dobowej hydroksyzyny.¹¹

Dzieci i młodzież

Farmakokinetyka hydroksyzyny została oceniona u 12 dzieci (średni wiek 6,1 ± 4,6 lat; średnia masa ciała 22,0 ± 12,0 kg) po podaniu pojedynczej dawki 0,7 mg/kg masy ciała. W tej grupie wiekowej pozorny klirens osoczowy był około 2,5 razy większy niż u dorosłych, co wskazuje na znacznie szybszą eliminację leku. Również okres półtrwania jest krótszy niż u dorosłych i zależy od wieku – wynosi około 4 godzin u pacjentów rocznych oraz około 11 godzin u pacjentów czternastoletnich.¹²

Ze względu na odrębności farmakokinetyczne, u dzieci konieczne jest dostosowanie dawki hydroksyzyny.¹³

Niewydolność wątroby

U pacjentów z wtórną niewydolnością wątroby spowodowaną żółciową marskością wątroby pierwotną zaobserwowano istotne zmiany w farmakokinetyce hydroksyzyny. Całkowity klirens leku wynosił jedynie 66% klirensu osób zdrowych. Okres półtrwania był znacząco wydłużony do 37 godzin. Dodatkowo stężenie głównego metabolitu, cetyryzyny, w surowicy było wyższe niż u młodych osób z prawidłową czynnością wątroby.¹⁴

U pacjentów z niewydolnością wątroby zaleca się zmniejszenie dawki dobowej lub modyfikację częstości dawkowania hydroksyzyny.¹⁵

Niewydolność nerek

Farmakokinetykę hydroksyzyny badano u 8 pacjentów z ciężką niewydolnością nerek (klirens kreatyniny: 24 ± 7 ml/min). Analiza wyników wykazała, że zakres ekspozycji (AUC) na samą hydroksyzynę nie uległ istotnej zmianie, natomiast ekspozycja na jej główny metabolit, cetyryzynę, była znacząco zwiększona. Jest to o tyle istotne, że ten metabolit nie jest skutecznie usuwany z organizmu za pomocą hemodializy.¹⁶

Aby zapobiec znacznemu gromadzeniu się metabolitu po wielokrotnych dawkach hydroksyzyny, u pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się zmniejszenie dawki dobowej produktu.¹⁷

Zestawienie parametrów farmakokinetycznych hydroksyzyny w różnych grupach pacjentów