Właściwości farmakokinetyczne trandolaprylu

Gopten 4,0 zawiera jako substancję czynną trandolapryl w dawce 4 mg w postaci kapsułek twardych. Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego leku, obejmujące proces wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i eliminacji, a także specyficzne właściwości w różnych populacjach pacjentów.¹

Wchłanianie

Po podaniu doustnym trandolapryl charakteryzuje się bardzo szybkim wchłanianiem z przewodu pokarmowego. Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiągane jest w ciągu około 1 godziny po przyjęciu leku. Bezwzględna biodostępność trandolaprylu wynosi około 10%, co oznacza, że tylko ta część podanej dawki dociera do krążenia ogólnego w postaci niezmienionej.²

Dystrybucja i metabolizm

Trandolapryl podlega intensywnemu procesowi metabolizmu. W wyniku hydrolizy powstaje trandolaprylat – aktywny metabolit o właściwościach kwasowych, który jest głównie odpowiedzialny za działanie farmakologiczne leku. Mediana wartości maksymalnego stężenia trandolaprylatu w osoczu jest obserwowana w okresie od 3 do 8 godzin po podaniu dawki. Bezwzględna biodostępność trandolaprylatu po podaniu dawki trandolaprylu wynosi około 13%.³

Obecność pokarmu w przewodzie pokarmowym nie wpływa na maksymalne stężenie (Cmax) ani na pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) dla trandolaprylatu, co oznacza, że lek można przyjmować niezależnie od posiłków.⁴

Trandolapryl w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – na poziomie około 80%, a stopień tego wiązania nie zależy od stężenia leku. Objętość dystrybucji trandolaprylu wynosi około 18 litrów.⁵

W przeciwieństwie do związku macierzystego, wiązanie trandolaprylatu z białkami osocza wykazuje zależność od stężenia, co wskazuje na wysycanie miejsc wiązania wraz ze wzrostem stężenia:

• Przy stężeniu 1000 ng/ml – wiązanie na poziomie 65%
• Przy stężeniu 0,1 ng/ml – wiązanie na poziomie 94%

⁶

U zdrowych ochotników trandolapryl jest szybko eliminowany z osocza, a średni okres półtrwania wynosi mniej niż jedną godzinę.⁷

Podczas stosowania schematu dawkowania raz na dobę, stan stacjonarny trandolaprylatu osiągany jest po średnio czterech dniach, zarówno u zdrowych ochotników, jak i u młodych lub starszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym. W stanie stacjonarnym efektywny okres półtrwania trandolaprylatu mieści się w zakresie od 15 do 23 godzin. Ta stosunkowo długa wartość uwzględnia niewielką frakcję podanej dawki leku, która pozostaje związana z osoczową i tkankową konwertazą angiotensyny.⁸

Eliminacja

Badania z użyciem trandolaprylu znakowanego izotopowo wykazały, że po podaniu doustnym:

• 33% radioaktywności jest wykrywane w moczu
• 66% radioaktywności jest wykrywane w kale

⁹

Od 9 do 14% podanej dawki trandolaprylu jest wydalane z moczem w postaci trandolaprylatu, natomiast jedynie śladowe ilości trandolaprylu (około 0,5%) są wydalane w postaci niezmienionej.¹⁰

Wartości klirensu dla trandolaprylu i trandolaprylatu po podaniu dożylnym dawki około 2 mg wynoszą:

• Całkowity klirens osoczowy trandolaprylu: 52 l/h
• Całkowity klirens osoczowy trandolaprylatu: 7 l/h

¹¹

Klirens nerkowy trandolaprylatu wykazuje zależność od dawki i waha się od 0,5 do 4 l/h.¹²

Farmakokinetyka w szczególnych populacjach pacjentów

Dzieci i młodzież

Właściwości farmakokinetyczne trandolaprylu nie były badane u pacjentów poniżej 18 roku życia, dlatego brak jest danych dotyczących tej grupy wiekowej.¹³

Osoby w podeszłym wieku i różnice związane z płcią

U osób w podeszłym wieku (powyżej 65 lat) z nadciśnieniem tętniczym obserwuje się zwiększone stężenie trandolaprylu w osoczu w porównaniu z młodszymi pacjentami. Jednakże stężenie trandolaprylatu w osoczu oraz stopień hamowania aktywności konwertazy angiotensyny są porównywalne u starszych i młodszych pacjentów z nadciśnieniem tętniczym.¹⁴

W zakresie parametrów farmakokinetycznych trandolaprylu i trandolaprylatu, a także stopnia hamowania aktywności konwertazy angiotensyny, nie stwierdzono istotnych różnic między mężczyznami i kobietami w podeszłym wieku z nadciśnieniem tętniczym.¹⁵

Różnice rasowe

Nie przeprowadzono badań oceniających ewentualne różnice we właściwościach farmakokinetycznych trandolaprylu u osób należących do różnych grup rasowych.¹⁶

Pacjenci z niewydolnością nerek

U pacjentów z zaawansowaną niewydolnością nerek (klirens kreatyniny poniżej 30 ml/min) oraz u pacjentów leczonych hemodializami obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce trandolaprylu:

• Stężenia trandolaprylu i trandolaprylatu w osoczu są około dwukrotnie wyższe niż u osób zdrowych
• Klirens nerkowy jest zmniejszony o około 85% w porównaniu do osób z prawidłową czynnością nerek

¹⁷

Z uwagi na powyższe zmiany, u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek zaleca się dostosowanie dawki trandolaprylu.¹⁸

Pacjenci z niewydolnością wątroby

U pacjentów z łagodną do umiarkowanej poalkoholową marskością wątroby obserwuje się znaczące zmiany w farmakokinetyce trandolaprylu w porównaniu do osób zdrowych:

• Stężenie trandolaprylu w osoczu jest około dziewięciokrotnie wyższe
• Stężenie trandolaprylatu w osoczu jest około dwukrotnie wyższe

¹⁹

Pomimo tych zmian w parametrach farmakokinetycznych, stopień hamowania aktywności konwertazy angiotensyny pozostaje niezmieniony. Z uwagi na istotne różnice w farmakokinetyce, u pacjentów z niewydolnością wątroby należy rozważyć stosowanie mniejszych dawek trandolaprylu.²⁰