Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania gabapentyny

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa gabapentyny obejmują kompleksowe analizy potencjalnego działania rakotwórczego, mutagennego oraz wpływu na rozrodczość i rozwój. Poniżej przedstawiono szczegółowe dane z tych badań, które są kluczowe dla oceny bezpieczeństwa stosowania Gabapentin Teva 400 mg.¹

Działanie rakotwórcze

W dwuletnim badaniu karcynogenności gabapentynę podawano myszom i szczurom z pokarmem. Zastosowano następujące dawki: 200, 600 i 2000 mg/kg mc./dobę u myszy oraz 250, 1000 i 2000 mg/kg mc./dobę u szczurów. Istotny statystycznie wzrost częstości występowania nowotworów z komórek zrazikowych trzustki zaobserwowano wyłącznie u samców szczurów otrzymujących najwyższą dawkę 2000 mg/kg mc./dobę. Maksymalne stężenie gabapentyny w osoczu tych szczurów było 10-krotnie wyższe niż stężenia osiągane u ludzi przyjmujących 3600 mg gabapentyny na dobę.²

Warto podkreślić, że zaobserwowane nowotwory cechowały się niskim stopniem złośliwości – nie wpływały na przeżywalność samców szczurów, nie dawały przerzutów ani nie naciekały okolicznych tkanek. Pod względem charakterystyki były podobne do nowotworów obserwowanych u zwierząt z grupy kontrolnej. Znaczenie tych obserwacji dla oceny ryzyka rakotwórczego u ludzi pozostaje niejasne.³

Działanie mutagenne

Przeprowadzone badania nie wykazały potencjału genotoksycznego gabapentyny. W standardowych testach mutagenności in vitro przeprowadzonych na komórkach bakterii i ssaków nie zaobserwowano działania mutagennego. Dodatkowo, gabapentyna nie powodowała strukturalnych aberracji chromosomowych w komórkach ssaków zarówno w warunkach in vitro, jak i in vivo. Nie stwierdzono również indukcji powstawania mikrojąderek w szpiku kostnym chomika.⁴

Wpływ na płodność

Badania na szczurach otrzymujących dawki do 2000 mg/kg mc. (około 5-krotnie przekraczające maksymalną dawkę u człowieka w przeliczeniu na mg/m²) nie wykazały żadnych działań niepożądanych w zakresie płodności i rozrodczości.⁵

Działanie teratogenne

Gabapentyna nie zwiększała częstości występowania wad wrodzonych w porównaniu z grupą kontrolną u potomstwa myszy, szczurów i królików. Badania przeprowadzono przy zastosowaniu dawek do odpowiednio 50, 30 i 25 razy większych niż dobowa dawka u ludzi wynosząca 3600 mg (co odpowiadało czterokrotności, pięciokrotności i ośmiokrotności dawki dobowej u człowieka w przeliczeniu na mg/m²).⁶

U gryzoni zaobserwowano jednak wpływ na rozwój płodowy. Gabapentyna powodowała opóźnienie kostnienia w obrębie kości czaszki, kręgów oraz kończyn przednich i tylnych, co wskazywało na opóźnienie rozwoju płodowego. Efekty te wystąpiły w następujących przypadkach:⁷

• U ciężarnych myszy otrzymujących doustnie dawki 1000 lub 3000 mg/kg mc./dobę w okresie organogenezy
• U szczurów otrzymujących dawki 2000 mg/kg mc. przed kopulacją oraz przez cały okres ciąży

Powyższe dawki odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m².⁸

Co istotne, u ciężarnych myszy, którym podawano dawkę 500 mg/kg mc./dobę (około połowy dawki dobowej u człowieka w przeliczeniu na mg/m²), nie stwierdzono działania teratogennego.⁹

Wpływ na rozwój nerek

W badaniach na szczurach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania wodniaka moczowodu i/lub wodonercza przy następujących dawkach:¹⁰

Dawki te odpowiadają około 1- do 5-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Dokładne znaczenie tych obserwacji nie jest znane, jednak mogą one być związane z opóźnionym rozwojem.¹¹

Badania na królikach

W badaniu teratologicznym na królikach zaobserwowano zwiększoną częstość występowania utraty płodu po zagnieżdżeniu. Efekt ten wystąpił po dawkach wynoszących 60, 300 i 1500 mg/kg mc./dobę podawanych ciężarnym królikom w okresie organogenezy. Dawki te odpowiadają około 0,3 do 8-krotności dawki dobowej u człowieka wynoszącej 3600 mg w przeliczeniu na mg/m². Marginesy bezpieczeństwa na podstawie tych badań uznano za niewystarczające, aby wykluczyć ryzyko wystąpienia podobnych skutków u ludzi.¹²