Właściwości farmakokinetyczne leku Foramed (formoterol)

Foramed zawiera formoterol w postaci fumaranu dwuwodnego i jest stosowany w dawkach terapeutycznych wynoszących od 12 do 24 mikrogramów dwa razy na dobę. Właściwości farmakokinetyczne formoterolu zostały określone zarówno w badaniach z udziałem zdrowych ochotników (przy dawkach większych od zalecanych), jak i pacjentów z przewlekłą obturacyjną chorobą płuc (POChP) stosujących dawki terapeutyczne. Ilość wydalanego z moczem niezmienionego formoterolu stanowi pośredni wskaźnik ekspozycji ogólnoustrojowej i wykazuje korelację ze stężeniem leku w osoczu. Okresy półtrwania w fazie eliminacji wyznaczone dla moczu i osocza są zbliżone.¹

Wchłanianie formoterolu

Formoterol charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu wziewnym. U zdrowych ochotników po inhalacji jednorazowej dawki 120 mikrogramów fumaranu formoterolu, maksymalne stężenie w osoczu wynosiło 266 pmol/l i było osiągane już po 5 minutach od inhalacji. W przypadku pacjentów z POChP leczonych przez 12 tygodni dawką 12 lub 24 mikrogramów fumaranu formoterolu dwa razy na dobę, średnie stężenia formoterolu w osoczu wynosiły odpowiednio 11,5-25,7 pmol/l oraz 23,3-50,3 pmol/l, mierzone 10 minut, 2 godziny oraz 6 godzin po podaniu.²

Badania nad skumulowanym wydalaniem formoterolu i jego enancjomerów (R,R) i (S,S) z moczem wykazały, że stężenie leku we krwi zwiększa się proporcjonalnie do podanej wziewnie dawki w zakresie 12-96 mikrogramów. Po wielokrotnym podaniu nie zaobserwowano relatywnie większej kumulacji jednego z enancjomerów w porównaniu do drugiego.³

Długotrwałe stosowanie formoterolu powoduje pewien stopień kumulacji leku w organizmie. Po inhalacji 12 mikrogramów lub 24 mikrogramów fumaranu formoterolu dwa razy na dobę przez 12 tygodni, wydalanie niezmienionego formoterolu z moczem zwiększało się od 63% do 73% (ostatnia dawka w porównaniu z pierwszą dawką) u pacjentów z astmą oraz od 19% do 38% u pacjentów z POChP, co sugeruje ograniczoną kumulację formoterolu w osoczu przy wielokrotnym podawaniu.⁴

Należy również zwrócić uwagę, że znacząca część dawki formoterolu podanej wziewnie zostaje połknięta, a następnie wchłonięta z przewodu pokarmowego. Badania wykazały, że po doustnym podaniu 80 mikrogramów znakowanego izotopowo fumaranu formoterolu, co najmniej 65% dawki leku ulega wchłonięciu.⁵

Dystrybucja formoterolu

Formoterol wiąże się z białkami osocza w 61-64%, w tym 34% z albuminami. W zakresie stężeń osiąganych po podaniu dawek terapeutycznych nie dochodzi do wysycenia miejsc wiązania, co oznacza, że nie powinno dochodzić do wypierania formoterolu z połączeń z białkami przez inne leki ani odwrotnie.⁶

Metabolizm formoterolu

Formoterol jest eliminowany z organizmu głównie poprzez procesy metaboliczne. Głównym szlakiem biotransformacji jest bezpośrednie sprzęganie z kwasem glukuronowym. Drugim istotnym procesem jest O-demetylacja, po której następuje sprzęganie z kwasem glukuronowym. Mniej znaczące procesy metaboliczne obejmują:

• sprzęganie formoterolu z siarczanem
• deformylację, a następnie sprzęganie z siarczanem

W metabolizmie formoterolu uczestniczy wiele izoenzymów, co zmniejsza ryzyko interakcji międzylekowych. Sprzęganie formoterolu z kwasem glukuronowym katalizują izoenzymy UGT1A1, 1A3, 1A6, 1A7, 1A8, 1A9, 1A10, 2B7 i 2B15, natomiast O-demetylację przeprowadzają izoenzymy CYP2D6, 2C19, 2C9 oraz 2A6. Ta różnorodność zaangażowanych enzymów wskazuje na niewielkie prawdopodobieństwo wystąpienia interakcji leków w wyniku hamowania specyficznego izoenzymu. Co istotne, formoterol w stężeniach terapeutycznych nie hamuje aktywności izoenzymów cytochromu P450.⁷

Eliminacja formoterolu

U pacjentów z astmą lub POChP, leczonych przez 12 tygodni dawkami 12 mikrogramów lub 24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę, odpowiednio około 10% i 7% dawki jest wydalane w moczu w postaci niezmienionej. Po podaniu pojedynczej dawki zdrowym ochotnikom (w zakresie 12-120 mikrogramów) oraz po podaniu pojedynczych i wielokrotnych dawek pacjentom z astmą, enancjomery (R,R)- i (S,S)- stanowią odpowiednio 40% i 60% niezmienionego formoterolu w moczu.⁸

Lek i jego metabolity są całkowicie usuwane z organizmu, przy czym około ⅔ dawki doustnej jest wydalane z moczem, a ⅓ z kałem. Klirens nerkowy formoterolu wynosi 150 ml/min.⁹

Po podaniu wziewnym pojedynczej dawki 120 mikrogramów fumaranu formoterolu zdrowym ochotnikom, okres półtrwania formoterolu w fazie eliminacji z osocza wynosił 10 godzin. Okresy półtrwania enancjomerów (R,R)- oraz (S,S)- w fazie eliminacji, wyliczone na podstawie wydalania w moczu, wynosiły odpowiednio 13,9 oraz 12,3 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Różnice związane z płcią

Po skorygowaniu względem masy ciała, nie odnotowano istotnych różnic w farmakokinetyce formoterolu pomiędzy kobietami a mężczyznami.¹¹

Osoby w podeszłym wieku

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych formoterolu u pacjentów w podeszłym wieku.¹²

Dzieci

W badaniu z udziałem dzieci w wieku 5-12 lat chorych na astmę, przyjmujących wziewnie 12 mikrogramów lub 24 mikrogramy fumaranu formoterolu dwa razy na dobę przez 12 tygodni, ilość formoterolu wydalanego w postaci niezmienionej w moczu zwiększyła się od 18% do 84% w porównaniu do ilości wydalonej po podaniu pierwszej dawki. Stopień kumulacji leku u dzieci nie był większy niż u pacjentów dorosłych. U badanych dzieci, około 6% dawki formoterolu było wydalane w moczu w postaci niezmienionej.¹³

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek

Nie przeprowadzono badań farmakokinetycznych formoterolu u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek.¹⁴