Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie
Foramed 12 mcg/dawkę inh.

Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania formoterolu fumaranu dwuwodnego

Przedkliniczne badania bezpieczeństwa formoterolu fumaranu dwuwodnego obejmowały kompleksową ocenę potencjalnego działania mutagennego, rakotwórczego oraz toksycznego wpływu na rozrodczość. Analiza otrzymanych wyników pozwala na określenie profilu bezpieczeństwa substancji aktywnej w kontekście jej zastosowania klinicznego.¹

Działanie mutagenne

Potencjał genotoksyczny formoterolu został oceniony w szeregu badań wykorzystujących różnorodne doświadczalne punkty końcowe. Kompleksowa analiza przeprowadzona zarówno w systemach in vitro, jak i in vivo nie wykazała żadnych działań genotoksycznych badanej substancji.²

Działanie rakotwórcze

Potencjał rakotwórczy formoterolu został zbadany w dwuletnich badaniach przeprowadzonych na dwóch gatunkach gryzoni – myszach i szczurach. W badaniach tych nie wykazano ogólnego działania rakotwórczego substancji.³

U samców myszy otrzymujących bardzo duże dawki formoterolu zaobserwowano nieznacznie zwiększoną częstość występowania łagodnych nowotworów komórek podtorebkowych nadnerczy. Jednakże obserwacja ta nie została potwierdzona w drugim badaniu przeprowadzonym na tym gatunku.⁴

W drugim badaniu na myszach, którym podawano duże dawki formoterolu, zaobserwowano:

• Zwiększoną częstość występowania łagodnych guzów mięśni gładkich narządów płciowych u samic⁵
• Zwiększoną częstość występowania guzów wątroby, zarówno u samców, jak i samic⁶

Należy podkreślić, że występowanie guzów mięśni gładkich jest znanym efektem farmakologicznym stosowania dużych dawek agonistów receptorów β-adrenergicznych u gryzoni i stanowi specyficzną odpowiedź gatunkową.⁷

W badaniach na szczurach zaobserwowano następujące efekty:

1. Mięśniaki gładkokomórkowe krezki jajnika – W dwóch odrębnych badaniach wykazano zwiększoną częstość występowania tych łagodnych nowotworów. Efekt ten jest związany z długotrwałym podawaniem szczurom dużych dawek agonistów receptorów β2-adrenergicznych.⁸
2. Torbiele jajnika i łagodne guzy warstwy ziarnistej pęcherzyka Graafa/komórek osłonki – Zaobserwowano zwiększoną częstość występowania tych zmian, co jest zgodne z udokumentowanym wpływem agonistów receptorów β2-adrenergicznych na jajniki szczurów, co najprawdopodobniej stanowi efekt specyficzny dla gryzoni.⁹

W pierwszym badaniu na szczurach, w którym stosowano większe dawki, odnotowano również kilka innych typów nowotworów, jednak ich częstość pozostawała w granicach wartości obserwowanych w populacji kontrolnej. Nie zaobserwowano ich w kolejnym doświadczeniu, w którym stosowano mniejsze dawki.¹⁰

Istotnym jest, że w drugim badaniu przeprowadzonym na szczurach, przy dawce powodującej 10-krotnie większe narażenie organizmu niż maksymalna zalecana dawka u ludzi, nie stwierdzono statystycznie istotnego zwiększenia częstości występowania guzów.¹¹

Biorąc pod uwagę wyniki badań mutagenności oraz charakter obserwowanych zmian, można wnioskować, że stosowanie formoterolu w dawkach terapeutycznych nie powoduje działania rakotwórczego u ludzi.¹²

Toksyczny wpływ na rozrodczość

Kompleksowe badania na modelach zwierzęcych nie wykazały działania teratogennego formoterolu.¹³

W badaniach na szczurach wykazano, że po doustnym podaniu formoterol przenikał do mleka samic w okresie laktacji.¹⁴

Wpływ formoterolu na płodność oraz ogólną zdolność rozrodczą oceniano u płciowo dojrzałych samców i samic szczurów. Nie zaobserwowano zaburzeń płodności ani wpływu na wczesny rozwój zarodka nawet po doustnym podaniu bardzo wysokich dawek wynoszących do 60 mg/kg masy ciała na dobę, co stanowi około 12 000-krotność maksymalnej dawki inhalacyjnej zalecanej u ludzi (przeliczanej na mg/m²).¹⁵