Specjalne ostrzeżenia – Fluorouracil medac

Specjalne ostrzeżenia
Fluorouracil medac

Fluorouracyl, silny lek przeciwmetaboliczny o wąskim indeksie terapeutycznym, wymaga podawania pod ścisłym nadzorem specjalisty z doświadczeniem w terapii cytostatykami oraz dostępem do monitorowania parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych. W trakcie leczenia obserwuje się typowo leukopenię, z najniższymi wartościami WBC między 7. a 14. dniem cyklu, a normalizacją około 30. dnia. Konieczne jest codzienne monitorowanie liczby płytek krwi i WBC, z przerwaniem terapii przy spadku płytek poniżej 100 000/mm³ lub WBC poniżej 3 500/mm³. Szczególnie niebezpieczna jest granulocytopenia < 2 000/mm³, wymagająca izolacji i profilaktyki przeciwzakaźnej. Wskazaniem do natychmiastowego przerwania leczenia są objawy owrzodzeń jamy ustnej, biegunki lub krwawienia z przewodu pokarmowego. Fluorouracyl wiąże się także z ryzykiem kardiotoksyczności (np. zawał mięśnia sercowego, arytmie, zapalenie mięśnia sercowego), częściej przy ciągłej infuzji i u pacjentów z chorobą niedokrwienną serca w wywiadzie.

Pobierz ChPL PDF Fluorouracil medac – Roztwór do wstrzykiwań – 50 mg/ml (500 mg/10 ml)

Wskazania

Substancja czynna

fluorouracyl

Kategoria leku

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania fluorouracylu

Fluorouracyl to silnie działający lek przeciwmetaboliczny, którego stosowanie wiąże się z szeregiem istotnych zagrożeń i wymaga wdrożenia odpowiednich środków ostrożności. Ze względu na wąski indeks terapeutyczny fluorouracylu, reakcja terapeutyczna jest zwykle związana z pewnym stopniem toksyczności, co wymaga szczególnej uwagi przy kwalifikacji pacjentów i ustalaniu dawkowania.¹

Kwalifikacje personelu i warunki podawania

Fluorouracyl powinien być podawany wyłącznie przez lekarza specjalistę lub pod jego ścisłym nadzorem. Lekarz musi posiadać doświadczenie w stosowaniu silnie działających leków przeciwmetabolicznych oraz dostęp do sprzętu umożliwiającego regularne monitorowanie parametrów klinicznych, biochemicznych i hematologicznych zarówno podczas terapii, jak i po jej zakończeniu.²

Wszystkich pacjentów we wstępnym okresie leczenia należy hospitalizować, co umożliwia właściwą obserwację i szybką reakcję w przypadku wystąpienia objawów toksyczności.³

Toksyczność hematologiczna

Leczenie fluorouracylem wiąże się zwykle z występowaniem leukopenii. Najniższe wartości liczby białych krwinek (WBC) obserwuje się zazwyczaj między 7. a 14. dniem pierwszego cyklu, choć opóźniona leukopenia może wystąpić nawet po 20 dniach. Normalizacja parametrów krwi następuje zwykle około 30. dnia.⁴

Konieczne jest codzienne monitorowanie liczby płytek krwi oraz WBC. Terapię należy przerwać w przypadku spadku liczby płytek poniżej 100 000/mm³ lub obniżenia WBC poniżej 3 500/mm³. Szczególnie niebezpieczna jest granulocytopenia z liczbą komórek krwi poniżej 2 000/mm³ – w takich przypadkach zaleca się izolację pacjenta w warunkach szpitalnych oraz wdrożenie profilaktyki przeciwzakaźnej.⁵

Toksyczność żołądkowo-jelitowa

Wystąpienie pierwszych objawów owrzodzeń jamy ustnej lub innych działań niepożądanych ze strony przewodu pokarmowego, takich jak zapalenie jamy ustnej, biegunka czy krwawienie z przewodu pokarmowego, stanowi wskazanie do natychmiastowego przerwania terapii.⁶

Kardiotoksyczność

Leczenie fluoropirymidynami, w tym 5-fluorouracylem, wiąże się z ryzykiem wystąpienia poważnych działań niepożądanych ze strony układu sercowo-naczyniowego, takich jak:⁷

Zawał mięśnia sercowego
Dławica piersiowa
Arytmie
Zapalenie mięśnia sercowego
Wstrząs kardiogenny
Nagły zgon
Kardiomiopatia stresowa (zespół takotsubo)
Zmiany w wynikach badań EKG (w tym rzadkie przypadki wydłużenia odstępu QT)

Działania kardiotoksyczne występują częściej u pacjentów otrzymujących 5-fluorouracyl w ciągłej infuzji dożylnej niż w przypadku podawania leku w formie bolusa. Dodatni wywiad w kierunku choroby niedokrwiennej serca stanowi istotny czynnik ryzyka tych powikłań.⁸

Szczególną ostrożność należy zachować u pacjentów zgłaszających ból w klatce piersiowej podczas terapii oraz u osób z chorobą serca w wywiadzie. Regularna kontrola czynności serca jest konieczna przez cały okres leczenia. W przypadku wystąpienia ciężkiej kardiotoksyczności należy natychmiast przerwać terapię.⁹

Encefalopatia

W okresie po wprowadzeniu fluorouracylu do obrotu raportowano przypadki encefalopatii różnego typu, w tym:¹⁰

Encefalopatia hiperamonemiczna
Leukoencefalopatia
Zespół tylnej odwracalnej encefalopatii (PRES)

Objawy sugerujące encefalopatię obejmują: zmianę stanu psychicznego, splątanie, dezorientację, śpiączkę lub ataksję. W przypadku wystąpienia któregokolwiek z tych objawów, należy natychmiast przerwać leczenie i oznaczyć stężenie amoniaku w surowicy. Przy podwyższonym stężeniu amoniaku konieczne jest wdrożenie leczenia obniżającego jego poziom.¹¹

Encefalopatia hiperamonemiczna często współwystępuje z kwasicą mleczanową. Szczególną ostrożność należy zachować podając fluorouracyl pacjentom z zaburzeniami czynności nerek i/lub wątroby, gdyż w tej grupie ryzyko hiperamonemii i encefalopatii hiperamonemicznej może być znacząco zwiększone.¹²

Zespół rozpadu guza

W okresie po wprowadzeniu fluorouracylu do obrotu odnotowano przypadki zespołu rozpadu guza związane z terapią tym lekiem. Szczególnej obserwacji wymagają pacjenci z podwyższonym ryzykiem tego zespołu, zwłaszcza osoby z:¹³

Zaburzeniami czynności nerek
Hiperkaliemią
Dużym obciążeniem nowotworowym
Szybko postępującą chorobą

W przypadku pacjentów z grupy ryzyka należy rozważyć wdrożenie działań profilaktycznych, takich jak odpowiednie nawodnienie i korekta wysokiego stężenia kwasu moczowego.¹⁴

Niedobór dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD)

Aktywność enzymu dehydrogenazy dihydropirymidynowej (DPD) stanowi czynnik ograniczający rozkładanie 5-fluorouracylu. Pacjenci z niedoborem DPD są narażeni na zwiększone ryzyko toksyczności związanej z fluoropirymidynami, w tym m.in. zapalenia jamy ustnej, biegunki, zapalenia błony śluzowej, neutropenii i neurotoksyczności.¹⁵

Objawy toksyczności związane z niedoborem DPD występują najczęściej podczas pierwszego cyklu leczenia lub po zwiększeniu dawki.¹⁶

Całkowity niedobór DPD

Całkowity niedobór DPD jest rzadkim zjawiskiem (0,01-0,5% populacji rasy białej), jednak wiąże się z ekstremalnie wysokim ryzykiem zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności. U pacjentów z całkowitym niedoborem DPD stosowanie fluorouracylu jest bezwzględnie przeciwwskazane.¹⁷

Częściowy niedobór DPD

Częściowy niedobór DPD występuje u około 3-9% populacji rasy białej. Pacjenci z częściowym niedoborem DPD również mają zwiększone ryzyko ciężkiej, potencjalnie zagrażającej życiu toksyczności. W tej grupie należy rozważyć zastosowanie mniejszej dawki początkowej, a niedobór DPD powinien być jednym z parametrów branych pod uwagę przy decyzji o zmniejszeniu dawki. Zmniejszenie dawki początkowej może wpłynąć na skuteczność leczenia, jednak w przypadku braku objawów ciężkiej toksyczności, możliwe jest stopniowe zwiększanie kolejnych dawek przy ścisłym monitorowaniu stanu pacjenta.¹⁸

Badanie niedoboru DPD

Przed rozpoczęciem leczenia fluorouracylem zaleca się przeprowadzenie badania fenotypu i/lub genotypu pod kątem niedoboru DPD, mimo braku pełnej standaryzacji metodyki testowania. Należy postępować zgodnie z dostępnymi wytycznymi klinicznymi.¹⁹

Charakterystyka genotypowa niedoboru DPD

Rzadko występujące mutacje genu DPYD można zidentyfikować przed rozpoczęciem leczenia za pomocą testu genetycznego. Cztery główne warianty związane z całkowitym niedoborem lub zmniejszeniem aktywności enzymatycznej DPD to:²⁰

DPYD c.1905+1G>A (określany także jako DPYD*2A)
c.1679T>G (DPYD*13)
c.2846A>T
c.1236G>A/HapB3

Także inne, rzadziej występujące warianty mogą być związane ze zwiększonym ryzykiem ciężkiej lub zagrażającej życiu toksyczności. Niektóre homozygotyczne lub złożone heterozygotyczne mutacje w locus genu DPYD (np. połączenie czterech wariantów z co najmniej jednym allelem c.1905+1G>A lub c.1679T>G) powodują całkowity lub niemal całkowity brak aktywności enzymatycznej DPD.²¹

U pacjentów z heterozygotycznymi wariantami genu DPYD (w tym warianty c.1905+1G>A, c.1679T>G, c.2846A>T oraz c.1236G>A/HapB3) występuje zwiększone ryzyko ciężkiej toksyczności podczas leczenia fluoropirymidynami.²²

Częstość występowania wariantów genu DPYD w różnych populacjach

Częstość występowania heterozygotycznych wariantów genu DPYD u osób rasy białej wynosi:²³

Wariant DPYD	Częstość występowania u rasy białej
c.1905+1G>A (DPYD*2A)	około 1%
c.2846A>T	około 1,1%
c.1236G>A/HapB3	2,6-6,3%
c.1679T>G (DPYD*13)	0,07-0,1%

Dane dotyczące częstości występowania tych wariantów w innych populacjach są ograniczone. Obecnie uważa się, że cztery główne warianty DPYD praktycznie nie występują w populacjach afrykańskiej (amerykańskiej) i azjatyckiej.²⁴

Charakterystyka fenotypowa niedoboru DPD

W celu określenia charakterystyki fenotypowej niedoboru DPD zaleca się pomiar stężenia endogennego substratu DPD (uracylu) w osoczu krwi przed rozpoczęciem leczenia. Podwyższone stężenie uracylu koreluje ze zwiększonym ryzykiem toksyczności.²⁵

Chociaż nie ma pełnej standaryzacji progów stężenia uracylu określających stopień niedoboru DPD, przyjmuje się następujące interpretacje:²⁶

Stężenie uracylu ≥ 16 ng/ml oraz < 150 ng/ml – częściowy niedobór DPD związany ze zwiększonym ryzykiem toksyczności fluoropirymidyn
Stężenie uracylu ≥ 150 ng/ml – całkowity niedobór DPD związany z ryzykiem zagrażającej życiu lub śmiertelnej toksyczności fluoropirymidyn

Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5-fluorouracylu

Monitorowanie stężeń terapeutycznych 5-fluorouracylu może poprawić wyniki kliniczne u pacjentów otrzymujących lek w infuzjach ciągłych poprzez zmniejszenie toksyczności i zwiększenie skuteczności. Zalecany zakres wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) wynosi 20-30 mg × h/l.²⁷

Interakcje z innymi lekami

Brywudyna

Brywudyny nie wolno podawać jednocześnie z 5-fluorouracylem. Ta interakcja lekowa może prowadzić do przypadków śmiertelnych. Konieczne jest zachowanie co najmniej 4-tygodniowego odstępu między zakończeniem leczenia brywudyną a rozpoczęciem podawania 5-fluorouracylu. Z kolei leczenie brywudyną można rozpocząć dopiero po 24 godzinach od przyjęcia ostatniej dawki 5-fluorouracylu.²⁸

W przypadku przypadkowego podania brywudyny pacjentowi leczonemu 5-fluorouracylem, należy natychmiast podjąć działania ograniczające toksyczność 5-fluorouracylu. Zaleca się natychmiastową hospitalizację oraz wdrożenie wszelkich dostępnych środków zapobiegających zakażeniom ogólnoustrojowym i odwodnieniu.²⁹

Fenytoina

Pacjenci przyjmujący fenytoinę podczas leczenia fluorouracylem powinni mieć regularnie kontrolowane stężenie tego leku w osoczu, ze względu na możliwość wzrostu stężenia fenytoiny przy jednoczesnym podawaniu z fluorouracylem.³⁰

Kwas folinowy

Profil toksyczności 5-fluorouracylu może być wzmocniony lub zmieniony przez równoczesne podawanie kwasu folinowego. Najczęstsze objawy toksyczności w terapii skojarzonej to:³¹

Leukopenia
Zapalenie błony śluzowej jamy ustnej
Zapalenie jamy ustnej
Biegunka

Powyższe działania niepożądane mogą wymagać redukcji dawki. W przypadku jednoczesnego stosowania 5-fluorouracylu i kwasu folinowego, dawka fluorouracylu musi być bardziej zredukowana przy wystąpieniu objawów toksyczności niż w monoterapii fluorouracylem.³²

Chociaż objawy toksyczności u pacjentów leczonych kombinacją tych leków są podobne do tych obserwowanych w monoterapii 5-fluorouracylem, zaburzenia ze strony przewodu pokarmowego są częstsze i mogą być cięższe, a nawet zagrażające życiu (szczególnie zapalenie jamy ustnej i biegunka). W ciężkich przypadkach należy przerwać podawanie obu leków i wdrożyć dożylne leczenie podtrzymujące.³³

Należy poinformować pacjentów, aby natychmiast skontaktowali się z lekarzem prowadzącym w przypadku wystąpienia zapalenia jamy ustnej (owrzodzenia o nasileniu od łagodnego do umiarkowanego) i/lub biegunki (wodniste stolce lub wypróżnienia dwa razy na dobę).³⁴

Szczególną ostrożność należy zachować przy leczeniu pacjentów w podeszłym wieku lub osłabionych, którzy mogą być bardziej podatni na ciężką toksyczność.³⁵

Dodatkowe ostrzeżenia i środki ostrożności

Zaburzenia czynności nerek lub wątroby

Podczas podawania fluorouracylu pacjentom z zaburzeniami czynności nerek lub wątroby, a także z żółtaczką, konieczne jest zachowanie szczególnej ostrożności.³⁶

Wrażliwość na światło

Nie zaleca się długotrwałej ekspozycji na światło słoneczne podczas terapii fluorouracylem ze względu na możliwość wystąpienia nadwrażliwości na światło.³⁷

Napromienianie miednicy

U pacjentów, którzy przeszli napromienianie miednicy dużymi dawkami, terapia fluorouracylem wymaga szczególnej ostrożności.³⁸

Szczepionki zawierające żywe drobnoustroje

U pacjentów leczonych fluorouracylem należy unikać szczepień preparatami zawierającymi żywe drobnoustroje ze względu na ryzyko ciężkich, potencjalnie śmiertelnych zakażeń. Zaleca się również unikanie kontaktu z osobami, które niedawno otrzymały szczepionkę przeciw wirusowi polio.³⁹

Zawartość sodu

Fluorouracil medac zawiera znaczące ilości sodu, co należy uwzględnić u pacjentów na diecie z kontrolowaną zawartością tego pierwiastka:⁴⁰

Opakowanie	Zawartość sodu	Procent maksymalnej dobowej dawki
Fiolka 10 ml	82,37 mg	4,12% maksymalnej dobowej dawki WHO (2 g)
Fiolka 20 ml	164,75 mg	8,24% maksymalnej dobowej dawki WHO (2 g)
Fiolka 100 ml	823,75 mg	41,19% maksymalnej dobowej dawki WHO (2 g)

Produkt może być dodatkowo rozcieńczany w 0,9% roztworze NaCl, co zwiększa całkowitą zawartość sodu. Przy obliczaniu całkowitej zawartości sodu w przygotowanym rozcieńczeniu należy uwzględnić również zawartość sodu pochodzącą z rozcieńczalnika. Szczegółowe informacje dotyczące zawartości sodu w stosowanym rozcieńczalniku znajdują się w charakterystyce danego produktu leczniczego.⁴¹

Kolejne rozdziały

Zapraszamy do dalszego czytania naszego leksykonu.

Wybierz kolejny rozdział z menu poniżej, aby otworzyć nową podstronę kompedium wiedzy i uzyskać szczegółowe informację o leku, substancji lub chorobie.