Przedkliniczne dane o bezpieczeństwie stosowania moksyfloksacyny

Przedkliniczne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania moksyfloksacyny, substancji czynnej zawartej w preparacie Floxitrat 400 mg, pochodzą z kompleksowych badań przeprowadzonych na różnych gatunkach zwierząt. Badania te dostarczyły szeregu informacji dotyczących toksyczności, genotoksyczności, fototoksyczności, wpływu na odstęp QT oraz potencjalnego wpływu na rozwój płodu.¹

Wpływ na układ krwiotwórczy i wątrobę

W badaniach na szczurach i małpach zaobserwowano, że moksyfloksacyna wpływa na parametry hematologiczne, powodując nieznaczne zmniejszenie liczby erytrocytów oraz płytek krwi. Podobnie jak inne przedstawiciele grupy chinolonów, moksyfloksacyna wykazywała toksyczne działanie na wątrobę u szczurów, małp i psów, co manifestowało się zwiększeniem aktywności enzymów wątrobowych oraz zwyrodnieniem wodniczkowym. Należy podkreślić, że te efekty toksyczne obserwowano jedynie po zastosowaniu dużych dawek leku lub po długotrwałym leczeniu.²

Neurotoksyczność

U małp odnotowano toksyczne działanie moksyfloksacyny na ośrodkowy układ nerwowy (OUN), które objawiało się występowaniem drgawek. Podobnie jak w przypadku działania hepatotoksycznego, objawy neurotoksyczności obserwowano wyłącznie po zastosowaniu dużych dawek leku.³

Potencjał genotoksyczny

Badania genotoksyczności wykazały, że moksyfloksacyna, podobnie jak inne chinolony, wykazuje działanie genotoksyczne w testach in vitro z wykorzystaniem bakterii lub komórek ssaków. Mechanizm tego działania można wytłumaczyć oddziaływaniem na gyrazę bakteryjną, a w większych stężeniach – interakcją z topoizomerazą II w komórkach ssaków. Na podstawie przeprowadzonych badań można przyjąć istnienie stężenia progowego decydującego o genotoksyczności. Co istotne, w badaniach in vivo nie stwierdzono działania genotoksycznego pomimo zastosowania bardzo dużych dawek moksyfloksacyny, co pozwala zapewnić wystarczający margines bezpieczeństwa dawki leczniczej stosowanej u ludzi.⁴

W badaniach kancerogenezy przeprowadzonych metodą etapów inicjacji-promocji u szczurów, moksyfloksacyna nie wykazywała działania rakotwórczego.⁵

Fotobezpieczeństwo

Wiele związków z grupy chinolonów charakteryzuje się fotoreaktywnością i może indukować działania fototoksyczne, fotomutagenne oraz fotokancerogenne. W przypadku moksyfloksacyny, przeprowadzono obszerny program badawczy in vitro i in vivo, który udowodnił, że substancja ta nie ma właściwości fototoksycznych ani fotogenotoksycznych. Dla porównania, w tych samych warunkach badawczych inne chinolony wykazywały takie działania, co potwierdza korzystny profil bezpieczeństwa moksyfloksacyny w aspekcie fotobezpieczeństwa.⁶

Wpływ na pracę serca

Badania przedkliniczne wykazały, że moksyfloksacyna w dużych stężeniach hamuje szybką składową późnego korygującego prądu potasowego w mięśniu sercowym, co potencjalnie może prowadzić do wydłużenia odstępu QT. W badaniach toksykologicznych na psach zaobserwowano, że:

• Dawki doustne ≥90 mg/kg mc., po których stężenie w osoczu wynosiło ≥16 mg/l, prowadziły do wydłużenia odstępu QT, jednak bez zaburzeń rytmu serca.⁷
• Dopiero po dożylnym podaniu bardzo dużych, skumulowanych dawek, 50-krotnie przekraczających dawki stosowane u ludzi (>300 mg/kg mc.), po których stężenie w osoczu było ≥200 mg/l (ponad 40-krotnie przekraczające stężenie terapeutyczne), obserwowano przemijające, niezagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu serca.^{300 mg/kg mc.), po których stężenie w osoczu było ≥200 mg/l (ponad 40-krotnie przekraczające stężenie terapeutyczne), obserwowano przemijające, niezagrażające życiu komorowe zaburzenia rytmu serca.”>8}

Wpływ na układ szkieletowy

Znany jest efekt chinolonów powodujący uszkodzenie chrząstki dużych stawów maziówkowych u niedojrzałych zwierząt. W przypadku moksyfloksacyny, najmniejsza doustna dawka powodująca szkodliwe działanie na stawy szczeniąt była czterokrotnie większa w przeliczeniu na mg/kg mc. niż maksymalna zalecana dawka lecznicza u ludzi (400 mg, przy założeniu masy ciała 50 kg). Stężenie w osoczu uzyskane po zastosowaniu tej dawki u szczeniąt było 2-3-krotnie większe niż stężenie osiągane po podaniu największej dawki leczniczej u ludzi.⁹

Wpływ na narząd wzroku

Badania toksyczności przeprowadzone na szczurach i małpach (wielokrotne podawanie do 6 miesięcy) nie wykazały ryzyka działania toksycznego moksyfloksacyny na struktury gałki ocznej. Natomiast u psów duże dawki doustne (≥60 mg/kg mc.), prowadzące do uzyskania w osoczu stężeń ≥20 mg/l, powodowały zmiany w elektroretinogramie, a w pojedynczych przypadkach również zanik siatkówki.¹⁰

Wpływ na rozród i rozwój płodu

Badania reprodukcyjne przeprowadzone na psach, królikach i małpach wykazały, że moksyfloksacyna przenika przez łożysko. W badaniach na szczurach (podanie doustne i dożylne) oraz na małpach (podanie doustne) nie stwierdzono, aby moksyfloksacyna wykazywała działanie teratogenne lub zaburzała płodność.¹¹

Zaobserwowano jednak pewne efekty w zależności od gatunku:

• U płodów królika odnotowano nieznacznie częstsze zniekształcenia kręgosłupa i żeber, jednak wyłącznie po dożylnym podaniu dawki 20 mg/kg mc., która powodowała ciężkie działania toksyczne u matek.¹²
• U małp i królików stężenia moksyfloksacyny w osoczu, odpowiadające stężeniom terapeutycznym u ludzi, powodowały zwiększenie liczby poronień.¹³
• U szczurów obserwowano kilka różnych efektów po zastosowaniu dawek 63-krotnie przekraczających maksymalną zalecaną dawkę (w mg/kg mc.) u ludzi, przy stężeniach w osoczu w zakresie uzyskiwanych po podaniu dawki leczniczej u ludzi:
  • zmniejszenie masy ciała płodów
  • zwiększoną liczbę poronień
  • nieznacznie wydłużony okres ciąży
  • zwiększoną spontaniczną aktywność niektórych młodych samców i samic

¹⁴

Podsumowanie badań przedklinicznych

Przeprowadzone badania przedkliniczne wskazują, że moksyfloksacyna wykazuje profil bezpieczeństwa porównywalny z innymi przedstawicielami grupy chinolonów. Efekty toksyczne obserwowano głównie przy zastosowaniu dawek wielokrotnie przekraczających dawki stosowane w praktyce klinicznej, co zapewnia odpowiedni margines bezpieczeństwa dla dawek terapeutycznych. Szczególnie istotne są wyniki badań potwierdzające brak działania fotogenotoksycznego moksyfloksacyny, co wyróżnia ją korzystnie na tle innych związków z tej grupy.¹⁵