Właściwości farmakodynamiczne moksyfloksacyny

Moksyfloksacyna, substancja czynna leku Floxitrat, należy do grupy farmakoterapeutycznej chinolonów przeciwbakteryjnych, podgrupy fluorochinolonów (kod ATC: J01MA14). Wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego wobec szeregu patogenów istotnych klinicznie, co czyni ją ważnym antybiotykiem w terapii różnych zakażeń bakteryjnych.¹

Mechanizm działania

Działanie bakteriobójcze moksyfloksacyny opiera się na zdolności do hamowania dwóch kluczowych enzymów bakteryjnych – topoizomerazy II (gyrazy DNA) oraz topoizomerazy IV. Enzymy te pełnią istotną funkcję w procesach replikacji, transkrypcji i naprawy bakteryjnego DNA. Blokowanie ich aktywności prowadzi do zaburzenia funkcjonowania komórki bakteryjnej i w konsekwencji do jej śmierci.²

Szczególną cechą struktury chemicznej moksyfloksacyny, odróżniającą ją od innych fluorochinolonów, jest obecność grupy metoksy w pozycji C8 cząsteczki. Modyfikacja ta zapewnia silniejsze działanie przeciwbakteryjne oraz zmniejsza selekcję szczepów opornych wśród bakterii Gram-dodatnich w porównaniu do analogów posiadających atom wodoru w tej pozycji. Dodatkowo, podstawienie w pozycji C7 dużej grupy bicykloaminowej ogranicza proces aktywnego usuwania cząsteczki moksyfloksacyny z komórki bakteryjnej, który stanowi jeden z mechanizmów oporności obserwowanych u niektórych bakterii Gram-dodatnich (związanych z ekspresją genów norA lub pmrA).³

Badania farmakodynamiczne wykazały, że skuteczność bakteriobójcza moksyfloksacyny jest zależna od jej stężenia w miejscu zakażenia. Warto zaznaczyć, że minimalne stężenia bakteriobójcze (MBC) mieszczą się w zakresie minimalnych stężeń hamujących (MIC), co potwierdza wysoki potencjał bakteriobójczy tego antybiotyku.⁴

Wpływ na florę jelitową człowieka

Stosowanie moksyfloksacyny prowadzi do przejściowych zmian w składzie mikrobioty jelitowej. U ochotników otrzymujących lek doustnie zaobserwowano znaczące zmniejszenie liczebności bakterii takich jak Escherichia coli, Bacillus spp., Enterococcus spp. i Klebsiella spp. Podobny spadek odnotowano w przypadku beztlenowców: Bacteroides vulgatus, Bifidobacterium spp., Eubacterium spp. i Peptostreptococcus spp. Jednocześnie zaobserwowano wzrost populacji Bacteroides fragilis. Istotne jest, że zmiany te mają charakter przejściowy – powrót do stanu wyjściowego następuje w ciągu dwóch tygodni od zakończenia terapii.⁵

Mechanizmy oporności bakteryjnej

Moksyfloksacyna zachowuje aktywność przeciwbakteryjną wobec szczepów wykazujących oporność na inne grupy antybiotyków. Mechanizmy oporności charakterystyczne dla penicylin, cefalosporyn, aminoglikozydów, makrolidów i tetracyklin nie wpływają na skuteczność moksyfloksacyny. Jednakże istnieją inne mechanizmy, które mogą redukować wrażliwość bakterii na ten antybiotyk, w tym:⁶

• Zmniejszona przepuszczalność osłon komórkowych – mechanizm często obserwowany u Pseudomonas aeruginosa
• Systemy aktywnego usuwania antybiotyku z komórki bakteryjnej

Rozwój oporności na moksyfloksacynę w warunkach laboratoryjnych (in vitro) następuje stosunkowo powoli i wymaga wielostopniowych mutacji punktowych w genach kodujących topoizomerazy II i IV. Co istotne, moksyfloksacyna w niewielkim stopniu podlega mechanizmom aktywnego wypompowywania z komórek bakterii Gram-dodatnich, co ogranicza rozwój tego typu oporności.⁷

Między fluorochinolonami obserwuje się zjawisko oporności krzyżowej. Jednak ze względu na specyficzny profil działania moksyfloksacyny, która z podobną siłą hamuje zarówno topoizomerazę II jak i IV u niektórych bakterii Gram-dodatnich, drobnoustroje oporne na inne chinolony mogą zachować wrażliwość na moksyfloksacynę.⁸

Stężenia graniczne

Europejski Komitet ds. Oznaczania Lekowrażliwości (EUCAST) określił kliniczne stężenia graniczne MIC moksyfloksacyny oraz wartości graniczne stref zahamowania wzrostu drobnoustrojów w metodzie dyfuzyjno-krążkowej. Poniższa tabela przedstawia wartości obowiązujące od 1 stycznia 2018 roku (wersja 8.0):⁹

* Stężenia graniczne niezwiązane z gatunkiem stosuje się tylko wtedy, gdy w tabelach dla poszczególnych gatunków bakterii nie ma wartości dla nich specyficznych lub innych zaleceń.

Spektrum przeciwbakteryjne

Moksyfloksacyna wykazuje szerokie spektrum działania przeciwbakteryjnego obejmujące wiele istotnych klinicznie patogenów. Należy jednak pamiętać, że rozpowszechnienie oporności wśród poszczególnych gatunków drobnoustrojów może różnić się w zależności od regionu geograficznego i czasu. Z tego powodu do racjonalnej terapii niezbędne jest uwzględnianie lokalnych danych dotyczących oporności, szczególnie podczas leczenia ciężkich zakażeń. W przypadkach, gdy częstość występowania oporności na danym obszarze jest wysoka, zaleca się konsultację ze specjalistą z zakresu chorób zakaźnych.¹⁰

Bakterie zwykle wrażliwe na moksyfloksacynę

Poniżej przedstawiono drobnoustroje, które wykazują naturalną wrażliwość na moksyfloksacynę:¹¹

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Gardnerella vaginalis
• Staphylococcus aureus (wrażliwe na metycylinę)*
• Streptococcus agalactiae (grupa B)
• Grupa Streptococcus milleri* (S. anginosus, S. constellatus, S. intermedius)
• Streptococcus pneumoniae*
• Streptococcus pyogenes* (grupa A)
• Streptococcus spp. grupa viridans (S. viridans, S. mutans, S. mitis, S. sanguinis, S. salivarius, S. thermophilus)

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Acinetobacter baumanii
• Haemophilus influenzae*
• Haemophilus parainfluenzae*
• Legionella pneumophila
• Moraxella (Branhamella) catarrhalis*

Bakterie beztlenowe:

• Fusobacterium spp.
• Prevotella spp.

Inne drobnoustroje:

• Chlamydophila (Chlamydia) pneumoniae*
• Chlamydia trachomatis*
• Coxiella burnetii
• Mycoplasma genitalium
• Mycoplasma hominis
• Mycoplasma pneumoniae*

Bakterie, wśród których może wystąpić problem oporności nabytej

Pomimo ogólnej wrażliwości, u wymienionych poniżej gatunków bakterii obserwuje się zwiększone ryzyko nabywania oporności na moksyfloksacynę:¹²

Tlenowe bakterie Gram-dodatnie:

• Enterococcus faecalis*
• Enterococcus faecium*
• Staphylococcus aureus (oporne na metycylinę)

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Enterobacter cloacae*
• Escherichia coli*
• Klebsiella pneumoniae*
• Klebsiella oxytoca
• Neisseria gonorrhoeae*
• Proteus mirabilis*

Bakterie beztlenowe:

• Bacteroides fragilis*
• Peptostreptococcus spp.*

Bakterie o oporności naturalnej

Udokumentowano naturalną oporność na moksyfloksacynę u następujących drobnoustrojów:¹³

Tlenowe bakterie Gram-ujemne:

• Pseudomonas aeruginosa

* Wykazano aktywność wobec wrażliwych szczepów w badaniach klinicznych w zatwierdzonych wskazaniach.

# Szczepy wytwarzające beta-laktamazy o rozszerzonym spektrum substratowym (ESBL, ang. Extended-Spectrum Beta-Lactamases) są na ogół oporne na fluorochinolony.

+ Współczynnik oporności >50% w co najmniej jednym kraju.