Właściwości farmakokinetyczne
Findarts Duo 0,5 mg + 0,4 mg

Właściwości farmakokinetyczne produktu Findarts Duo

Produkt leczniczy Findarts Duo zawiera dwie substancje czynne: dutasteryd (0,5 mg) i tamsulosyny chlorowodorek (0,4 mg). Znajomość profilu farmakokinetycznego obu składników ma istotne znaczenie dla optymalnego stosowania leku w praktyce klinicznej. Wykazano biorównoważność między produktem Findarts Duo a jednoczesnym stosowaniem dutasterydu i tamsulosyny w osobnych kapsułkach.¹

Wpływ pokarmu na właściwości farmakokinetyczne

W badaniach nad biorównoważnością produktu po podaniu pojedynczej dawki zaobserwowano 30% zmniejszenie maksymalnego stężenia (Cₘₐₓ) tamsulosyny przy podawaniu po posiłku w porównaniu z przyjęciem na czczo. Pole pod krzywą stężenia (AUC) tamsulosyny pozostawało bez zmian. Z kolei spożycie pokarmu nie wpływa na dostępność biologiczną dutasterydu. Dla zapewnienia porównywalnego stopnia wchłaniania zaleca się przyjmowanie produktu Findarts Duo zawsze po tym samym posiłku.²

Farmakokinetyka poszczególnych składników produktu Findarts Duo

Wchłanianie

Dutasteryd po podaniu doustnym osiąga maksymalne stężenie w surowicy w czasie od 1 do 3 godzin. Jego całkowita dostępność biologiczna wynosi około 60% i nie jest modyfikowana przez pokarm.³

Tamsulosyna wykazuje prawie całkowitą dostępność biologiczną po wchłonięciu z przewodu pokarmowego. Zarówno szybkość, jak i stopień wchłaniania tamsulosyny ulegają zmniejszeniu, gdy lek przyjmowany jest w ciągu 30 minut po posiłku. Po przyjęciu jednorazowej dawki 0,4 mg tamsulosyny po posiłku, maksymalne stężenie w osoczu występuje po około 6 godzinach. Tamsulosyna charakteryzuje się kinetyką liniową. W stanie stacjonarnym, osiąganym po 5 dniach leczenia, średnie wartości Cₘₐₓ są o około dwie trzecie większe niż po zastosowaniu dawki pojedynczej.⁴

Dystrybucja

Dutasteryd charakteryzuje się dużą objętością dystrybucji wynoszącą 300-500 l. Jest silnie wiązany przez białka osocza (>99,5%). Przy standardowym dawkowaniu dobowym 0,5 mg dutasterydu, po miesiącu stężenie leku w surowicy osiąga 65% stężenia stanu stacjonarnego, a po 3 miesiącach 90%. Stan stacjonarny ze stężeniem około 40 ng/ml osiągany jest po 6 miesiącach stosowania leku. Dutasteryd przenika do nasienia, gdzie jego stężenie wynosi około 11,5% stężenia w surowicy.^{99,5%). Standardowe dobowe doustne dawkowanie dutasterydu umożliwia uzyskanie stężenia w surowicy stanowiącego 65% stężenia w stanie stacjonarnym po 1 miesiącu i 90% po 3 miesiącach. Stężenie w stanie stacjonarnym (Css) około 40 ng/ml osiągane jest po upływie 6 miesięcy stosowania produktu leczniczego w dawce 0,5 mg na dobę. Stężenie dutasterydu w nasieniu stanowi około 11,5% stężenia w surowicy krwi.”>5}

Tamsulosyna wiąże się w blisko 99% z białkami osocza i cechuje małą objętością dystrybucji, wynoszącą około 0,2 l/kg.⁶

Metabolizm

Dutasteryd jest intensywnie metabolizowany in vivo. W warunkach in vitro jest przekształcany przez izoenzymy cytochromu P-450: 3A4 i 3A5 do trzech monohydroksylowych metabolitów i jednego dihydroksylowego metabolitu. Po osiągnięciu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę, 1,0-15,4% (średnio 5,4%) leku jest wydalane w niezmienionej postaci z kałem. Pozostała część jest wydalana z kałem w postaci metabolitów, z których cztery główne stanowią odpowiednio 39%, 21%, 7% i 7% wszystkich produktów przemiany dutasterydu. Pozostałe sześć metabolitów stanowi mniej niż 5% produktów przemiany każdy. W moczu wykrywane są jedynie śladowe ilości niezmienionego dutasterydu (poniżej 0,1% dawki).⁷

Tamsulosyna nie podlega enancjomerycznej biokonwersji z izomeru R(-) do izomeru S(+). Jest intensywnie metabolizowana przez enzymy cytochromu P450 w wątrobie, głównie przez CYP3A4 i CYP2D6, a w mniejszym stopniu przez inne izoenzymy CYP. Mniej niż 10% dawki tamsulosyny jest wydalane w postaci niezmienionej z moczem. Metabolity tamsulosyny są w znacznym stopniu wiązane do glukuronianów i siarczanów przed wydaleniem przez nerki. Zahamowanie enzymów metabolizujących lek w wątrobie może prowadzić do zwiększonej ekspozycji na tamsulosynę.⁸

Eliminacja

Dutasteryd jest wydalany dwiema drogami metabolicznymi, z których jedna ulega nasyceniu w stężeniach klinicznie istotnych, natomiast druga nie. W przypadku małych stężeń w surowicy (poniżej 3 ng/ml) dutasteryd jest szybko eliminowany przez obie drogi metaboliczne z czasem półtrwania wynoszącym 3-9 dni. W przypadku stężeń terapeutycznych, po podawaniu wielokrotnym dawki 0,5 mg na dobę, przeważa powolna liniowa droga eliminacji z okresem półtrwania 3-5 tygodni.⁹

Tamsulosyna i jej metabolity są wydalane głównie z moczem, przy czym około 9% podanej dawki pozostaje w postaci niezmienionej substancji czynnej. Po podaniu dożylnym lub doustnym postaci o natychmiastowym uwalnianiu, okres półtrwania tamsulosyny w osoczu wynosi 5-7 godzin. W przypadku kapsułek o zmodyfikowanym uwalnianiu, okres półtrwania po posiłku wynosi około 10 godzin, a w stanie stacjonarnym około 13 godzin.¹⁰

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Osoby w podeszłym wieku

Dutasteryd: Podczas badań farmakokinetyki dutasterydu po podaniu jednorazowej doustnej dawki 5 mg u 36 zdrowych mężczyzn w wieku 24-87 lat, nie zaobserwowano znamiennego wpływu wieku na metabolizm leku. Okres półtrwania był krótszy u mężczyzn poniżej 50 lat, natomiast nie stwierdzono istotnych statystycznie różnic w okresie półtrwania dutasterydu między grupą wiekową 50-69 lat a pacjentami powyżej 70 lat.¹¹

Tamsulosyna: Przekrojowe porównanie całkowitej ekspozycji na tamsulosyny chlorowodorek (AUC) i okresu półtrwania wskazuje, że dyspozycja farmakokinetyczna tamsulosyny może być nieznacznie wydłużona u mężczyzn w podeszłym wieku w porównaniu z młodymi, zdrowymi ochotnikami. Klirens ustrojowy jest niezależny od wiązania tamsulosyny z α-1 kwaśną glikoproteiną (AAG), ale zmniejsza się z wiekiem, powodując zwiększenie całkowitej ekspozycji (AUC) o około 40% u pacjentów w wieku 55-75 lat w porównaniu z mężczyznami w wieku 20-32 lat.¹²

Zaburzenia czynności nerek

Dutasteryd: Nie przeprowadzono badań wpływu zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ po osiągnięciu stanu stacjonarnego podczas stosowania dawki 0,5 mg na dobę jedynie około 0,1% dutasterydu jest wydalane z moczem, nie przewiduje się zwiększenia stężenia dutasterydu w osoczu u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹³

Tamsulosyna: Badania porównawcze farmakokinetyki tamsulosyny chlorowodorku u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (od lekkich do ciężkich) oraz u pacjentów z prawidłową czynnością nerek wykazały zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny, co było rezultatem zwiększonego wiązania z AAG. Jednakże niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku oraz klirens wewnętrzny pozostawały względnie stałe. Dlatego pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr < 10 ml/min/1,73 m²).<sup data-drug="Findarts Duo" data-section="Właściwości farmakokinetyczne" title="Porównywano farmakokinetykę tamsulosyny chlorowodorku u 6 pacjentów z lekkimi do umiarkowanych (30 ≤CLcr < 70 ml/min/1,73 m²) lub umiarkowanymi do ciężkich (10 ≤CLcr 90 ml/min/1,73 m²). Podczas gdy stwierdzono zmiany w całkowitym stężeniu osoczowym tamsulosyny chlorowodorku jako rezultat zwiększonego wiązania z AAG, niezwiązana (aktywna) frakcja tamsulosyny chlorowodorku, jak i klirens wewnętrzny, pozostawały względnie stałe. W związku z tym pacjenci z zaburzeniami czynności nerek nie wymagają zmiany dawkowania kapsułek tamsulosyny chlorowodorku. Nie prowadzono badań u pacjentów z krańcową niewydolnością nerek (CLcr 14

Zaburzenia czynności wątroby

Dutasteryd: Nie przeprowadzono badań wpływu zaburzeń czynności wątroby na farmakokinetykę dutasterydu. Ponieważ dutasteryd jest głównie wydalany w postaci metabolitów, w przypadku zaburzeń czynności wątroby można spodziewać się zwiększenia stężenia leku w osoczu i wydłużenia okresu półtrwania.¹⁵

Tamsulosyna: Badania porównawcze farmakokinetyki tamsulosyny chlorowodorku u 8 pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (klasyfikacja Child-Pugha: stopień A i B) z 8 pacjentami z prawidłową czynnością wątroby wykazały zmiany całkowitego stężenia osoczowego leku, wynikające ze zwiększenia wiązania z AAG. Stężenie niezwiązanej (aktywnej) frakcji tamsulosyny nie zmieniało się znacząco, stwierdzono tylko umiarkowaną zmianę (32%) klirensu wewnętrznego niezwiązanej tamsulosyny. Dlatego pacjenci z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby nie wymagają modyfikacji dawkowania tamsulosyny. Nie badano tamsulosyny u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby.¹⁶