Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Fenta MX jest systemem transdermalnym zawierającym fentanyl, dostępnym w różnych dawkach (25, 50, 75 i 100 mikrogramów/godzinę). Poniżej przedstawiono szczegółowe informacje dotyczące właściwości farmakokinetycznych tego produktu leczniczego, ze szczególnym uwzględnieniem dawki 75 mikrogramów/godzinę.¹

Wchłanianie i biodostępność

System transdermalny Fenta MX zapewnia ciągłe uwalnianie fentanylu do układu krążenia przez okres 72 godzin. Po aplikacji plastra, fentanyl gromadzi się w zewnętrznych warstwach skóry, skąd następnie przenika do krążenia ogólnego. Średnia biodostępność fentanylu po zastosowaniu przezskórnym wynosi 92%.²

Czynniki wpływające na wchłanianie

Stałe uwalnianie substancji czynnej jest możliwe dzięki dwóm kluczowym mechanizmom: matrycy polimerowej oraz dyfuzji fentanylu przez warstwy skóry. Zasadniczym czynnikiem warunkującym uwalnianie jest gradient stężeń między plastrem a skórą.³

Podwyższenie temperatury skóry znacząco wpływa na przezskórne wchłanianie fentanylu. Badania wykazały, że przyłożenie źródła ciepła (poduszki elektrycznej o małej mocy) przez pierwsze 10 godzin aplikacji plastra powoduje 2,2-krotne zwiększenie średniej wartości AUC fentanylu oraz wzrost średniego stężenia leku o 61% na końcu okresu podgrzewania.⁴

Kinetyka wchłaniania

Po pierwszej aplikacji systemu transdermalnego Fenta MX, stężenie fentanylu w surowicy zwiększa się stopniowo, osiągając względną stabilizację po 12-24 godzinach i utrzymując się na stałym poziomie przez pozostałą część 72-godzinnego okresu stosowania. Stan stacjonarny osiągany jest pod koniec drugiego 72-godzinnego okresu aplikacji i utrzymuje się podczas kolejnych aplikacji plastrów o tej samej wielkości.⁵

W stanie stacjonarnym podczas regularnego dawkowania, wartości AUC i Cmax są około 40% większe niż po jednorazowym podaniu, co wynika z kumulacji leku. U pacjentów obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą stężeń fentanylu w osoczu.⁶

Warto zaznaczyć, że wcześniejsza niż zalecana wymiana plastra może prowadzić do zwiększenia stężenia fentanylu w surowicy. Model farmakokinetyczny wskazuje, że zastosowanie nowego plastra po 24 godzinach zamiast po zalecanych 72 godzinach może powodować wzrost stężenia fentanylu w surowicy o 14% (zakres 0-26%).⁷

Dystrybucja fentanylu w organizmie

Fentanyl charakteryzuje się szybką dystrybucją do różnych tkanek i narządów organizmu. Świadczy o tym duża objętość dystrybucji, wynosząca 3-10 l/kg po podaniu dożylnym. Lek wykazuje kumulację w mięśniach szkieletowych i tkance tłuszczowej, skąd jest następnie powoli uwalniany do krwi.⁸

W badaniach prowadzonych u pacjentów z chorobą nowotworową leczonych fentanylem w plastrach transdermalnych stwierdzono, że lek wiąże się z białkami osocza w średnio 95% (zakres 77-100%). Fentanyl łatwo przenika przez barierę krew-mózg, a także przez barierę łożyskową i do mleka.⁹

Metabolizm fentanylu

Fentanyl jest substancją czynną o dużym klirensie, podlegającą szybkiemu i intensywnemu metabolizmowi, głównie w wątrobie. Proces ten zachodzi przy udziale enzymu CYP3A4 z układu cytochromu P450. Głównym metabolitem jest norfentanyl, który podobnie jak inne metabolity fentanylu, wykazuje brak aktywności farmakologicznej.¹⁰

Istotną cechą farmakokinetyki przezskórnej postaci fentanylu jest brak metabolizmu leku w skórze. Potwierdzają to badania przeprowadzone na ludzkich keratynocytach oraz badania kliniczne, w których wykazano, że 92% dawki dostarczonej przez system transdermalny pojawia się w krążeniu ustrojowym w postaci niezmienionego fentanylu.¹¹

Eliminacja fentanylu

Po 72-godzinnej aplikacji systemu transdermalnego, średni okres półtrwania fentanylu wynosi od 20 do 27 godzin. Jest to wartość 2-3 razy dłuższa niż po podaniu dożylnym, co wynika z ciągłego wchłaniania fentanylu zdeponowanego w skórze po usunięciu plastra.¹²

Średni całkowity klirens fentanylu po podaniu dożylnym, określony w badaniach klinicznych, mieści się w zakresie od 34 do 66 l/godzinę. Podczas 72-godzinnego dożylnego podawania fentanylu około 75% dawki jest wydalane z moczem, a około 9% z kałem. Lek wydalany jest głównie w postaci metabolitów, a mniej niż 10% w postaci niezmienionej substancji czynnej.¹³

Liniowa zależność dawka-stężenie

Stężenia fentanylu osiągane w surowicy są proporcjonalne do wielkości systemu transdermalnego Fenta MX, co wskazuje na liniowość farmakokinetyki. Farmakokinetyka transdermalnego fentanylu nie ulega zmianie podczas wielokrotnych aplikacji.¹⁴

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W przypadku fentanylu obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie farmakokinetyki, co przekłada się na różnice w stężeniach leku, odpowiedzi terapeutycznej, działaniach niepożądanych oraz tolerancji na opioidy. Minimalne skuteczne stężenie fentanylu zależy od nasilenia bólu oraz wcześniejszego stosowania opioidów.¹⁵

Zarówno minimalne skuteczne stężenie, jak i stężenie toksyczne zwiększają się wraz z rozwojem tolerancji, dlatego nie można jednoznacznie określić optymalnego zakresu stężeń fentanylu. Dostosowanie dawki fentanylu powinno mieć charakter indywidualny i opierać się na odpowiedzi pacjenta oraz poziomie tolerancji. Należy pamiętać o opóźnieniu wynoszącym od 12 do 24 godzin po naklejeniu pierwszego plastra i po zwiększeniu dawki.¹⁶

Właściwości farmakokinetyczne w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Badania z zastosowaniem fentanylu podawanego dożylnie wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku może występować zmniejszony klirens fentanylu oraz wydłużony okres półtrwania. W konsekwencji, pacjenci ci mogą wykazywać większą wrażliwość na działanie leku niż osoby młodsze.¹⁷

W badaniu oceniającym farmakokinetykę fentanylu w systemach transdermalnych u zdrowych osób w podeszłym wieku nie wykazano istotnych różnic w porównaniu z osobami młodszymi. Zaobserwowano jednak mniejsze maksymalne stężenia w surowicy oraz wydłużenie średniego okresu półtrwania do około 34 godzin. Z tego względu pacjentów w podeszłym wieku należy uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności zmniejszyć dawkę.¹⁸

Pacjenci z zaburzeniami czynności nerek

Wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu jest prawdopodobnie ograniczony, ponieważ wydalanie nerkowe niezmienionego fentanylu stanowi mniej niż 10% całkowitej eliminacji, a w nerkach nie są wydalane żadne aktywne metabolity. Ze względu na brak badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu, zaleca się zachowanie ostrożności u tych pacjentów.¹⁹

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby konieczne jest ścisłe monitorowanie występowania objawów toksyczności fentanylu oraz, w razie potrzeby, zmniejszenie dawki produktu Fenta MX.²⁰

Dane pochodzące od pacjentów z marskością wątroby oraz symulacje dla osób z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu leczonych transdermalnym fentanylem wskazują na możliwość zwiększenia stężenia fentanylu i zmniejszenia jego klirensu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.²¹

Symulacje wskazują, że wartość AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha (8 punktów) może być około 1,36 razy większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (stopień A; 5,5 punktu). Z kolei u pacjentów z chorobą wątroby stopnia C (12 punktów według Childa-Pugha) wyniki wskazują na kumulację fentanylu przy każdej aplikacji, co prowadzi do około 3,72-krotnie większych wartości AUC w stanie stacjonarnym.²²

Dzieci i młodzież

Stężenia fentanylu badano u ponad 250 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 17 lat po zastosowaniu plastrów z fentanylem w dawkach od 12,5 do 300 μg/h. Wyniki wskazują, że dostosowany do masy ciała klirens fentanylu (l/godzinę/kg mc.) wykazuje zależność od wieku:²³

• u dzieci w wieku 2-5 lat: wartość większa o 82% niż u dzieci w wieku 11-16 lat
• u dzieci w wieku 6-10 lat: wartość większa o 25% niż u dzieci w wieku 11-16 lat
• u dzieci w wieku 11-16 lat: klirens ma prawdopodobnie taką samą wartość jak u osób dorosłych

Powyższe obserwacje zostały uwzględnione przy opracowywaniu zaleceń dotyczących dawkowania fentanylu w systemie transdermalnym u dzieci i młodzieży.²⁴