Właściwości farmakokinetyczne
Fenta MX 50 50 mcg/h

Wprowadzenie do właściwości farmakokinetycznych

Produkt leczniczy Fenta MX w postaci systemu transdermalnego zapewnia stałe uwalnianie fentanylu do krążenia ogólnego przez okres 72 godzin. Właściwości farmakokinetyczne tego leku są uwarunkowane specyficzną budową plastra oraz mechanizmami dystrybucji substancji aktywnej w organizmie. Poniżej przedstawiono szczegółową charakterystykę poszczególnych etapów farmakokinetyki leku Fenta MX ze szczególnym uwzględnieniem procesów wchłaniania, dystrybucji, metabolizmu i wydalania.¹

Mechanizm wchłaniania

Po aplikacji systemu transdermalnego fentanyl jest stopniowo wchłaniany przez skórę. Proces ten rozpoczyna się od kumulacji substancji czynnej w zewnętrznych warstwach skóry, skąd następnie fentanyl przedostaje się do krążenia ogólnego. Mechanizm uwalniania leku opiera się na dwóch kluczowych czynnikach: matrycy polimerowej zawartej w plastrze oraz dyfuzji fentanylu przez warstwy skóry. Oba te elementy zapewniają stosunkowo stałą szybkość uwalniania substancji czynnej. Proces ten zachodzi dzięki gradientowi stężeń między plastrem a skórą, co umożliwia kontrolowane przenikanie leku do organizmu. Średnia biodostępność fentanylu po zastosowaniu plastra przezskórnego jest bardzo wysoka i wynosi 92%.²

Dynamika wchłaniania

Dynamika wchłaniania fentanylu po pierwszej aplikacji plastra charakteryzuje się stopniowym wzrostem stężenia leku w surowicy. Stabilizacja stężenia następuje po upływie 12 do 24 godzin od momentu aplikacji, a następnie pozostaje na względnie stałym poziomie przez pozostałą część 72-godzinnego okresu stosowania. Pełny stan stacjonarny stężenia leku w surowicy osiągany jest pod koniec drugiego 72-godzinnego okresu aplikacji i utrzymuje się na tym poziomie podczas kolejnych zastosowań systemów transdermalnych o tej samej wielkości. Ze względu na zjawisko kumulacji leku, wartości AUC (pole pod krzywą stężenia) i Cmax (maksymalne stężenie) w stanie stacjonarnym przy regularnym dawkowaniu są o około 40% większe niż po jednorazowym podaniu.³

Należy podkreślić, że obserwuje się dużą zmienność międzyosobniczą w zakresie stężeń fentanylu w osoczu. Pacjenci uzyskują i utrzymują stężenie w surowicy w stanie stacjonarnym, które jest determinowane przez indywidualną zmienność przepuszczalności skóry oraz procesy eliminacji fentanylu z organizmu. Zgodnie z modelem farmakokinetycznym, jeśli nowy plaster zastosuje się po 24 godzinach zamiast po zalecanych 72 godzinach, stężenia fentanylu w surowicy mogą zwiększyć się średnio o 14% (w zakresie 0-26%).⁴

Czynniki wpływające na wchłanianie

Temperatura skóry w miejscu aplikacji plastra ma istotny wpływ na szybkość wchłaniania fentanylu. Podwyższenie temperatury skóry może znacząco zwiększyć przezskórne wchłanianie leku. Badania wykazały, że zwiększenie temperatury skóry poprzez przyłożenie w miejscu naklejenia plastra poduszki elektrycznej ustawionej na małą moc przez pierwsze 10 godzin pojedynczej aplikacji zwiększyło średnią wartość AUC fentanylu 2,2-krotnie, a średnie stężenie na końcu okresu podgrzewania zwiększyło się o 61%.⁵

Dystrybucja leku w organizmie

Fentanyl po wchłonięciu do krążenia ogólnego charakteryzuje się szybką dystrybucją do różnych tkanek i narządów. Świadczy o tym duża objętość dystrybucji wynosząca od 3 do 10 l/kg po podaniu dożylnym. Lek wykazuje zdolność do kumulacji w mięśniach szkieletowych oraz tkance tłuszczowej, skąd następnie jest powoli uwalniany do krwi.⁶

Badania u pacjentów z chorobą nowotworową leczonych fentanylem w plastrach transdermalnych wykazały, że lek w znacznym stopniu wiąże się z białkami osocza – średnio w 95% (zakres 77-100%). Fentanyl z łatwością przenika przez barierę krew-mózg, co tłumaczy jego silne działanie ośrodkowe. Substancja aktywna przenika również przez barierę łożyskową oraz do mleka, co ma istotne znaczenie w kontekście stosowania leku u kobiet w ciąży i karmiących piersią.⁷

Metabolizm fentanylu

Fentanyl jest substancją czynną charakteryzującą się dużym klirensem. Podlega szybkiemu i intensywnemu procesowi metabolizmu, który zachodzi głównie w wątrobie przy udziale enzymu CYP3A4 z układu cytochromu P450. Głównym metabolitem jest norfentanyl, który podobnie jak inne metabolity fentanylu, nie wykazuje aktywności farmakologicznej.⁸

Co istotne, badania wykazały, że skóra praktycznie nie uczestniczy w metabolizmie fentanylu podawanego przezskórnie. Potwierdzono to zarówno w badaniach z wykorzystaniem ludzkich keratynocytów, jak i w badaniach klinicznych, gdzie wykazano, że aż 92% dawki dostarczonej przez system transdermalny stanowił niezmieniony fentanyl, który pojawiał się w krążeniu ustrojowym.⁹

Wydalanie leku

Po 72-godzinnej aplikacji systemu transdermalnego średni okres półtrwania fentanylu w fazie eliminacji wynosi od 20 do 27 godzin. Należy zaznaczyć, że ciągłe wchłanianie fentanylu z depozytu utworzonego w skórze po usunięciu plastra powoduje, że okres półtrwania po podaniu przezskórnym jest 2-3 razy dłuższy niż po podaniu dożylnym.¹⁰

W badaniach klinicznych stwierdzono, że po podaniu dożylnym średni całkowity klirens fentanylu mieści się zwykle w zakresie od 34 do 66 l/godzinę. Główną drogą eliminacji leku jest wydalanie przez nerki – podczas 72-godzinnego dożylnego podawania fentanylu około 75% dawki jest wydalane z moczem, natomiast około 9% z kałem. Fentanyl wydalany jest głównie w postaci metabolitów, a mniej niż 10% w postaci niezmienionej substancji czynnej.¹¹

Zależności dawka-stężenie

Liniowość farmakokinetyki

Stężenia fentanylu uzyskiwane w surowicy krwi są proporcjonalne do wielkości zastosowanych plastrów Fenta MX, co wskazuje na liniowy charakter farmakokinetyki leku. Co ważne, farmakokinetyka transdermalnego fentanylu nie ulega zmianie podczas wielokrotnej aplikacji systemów transdermalnych.¹²

Zależności farmakokinetyczno-farmakodynamiczne

W zakresie zależności farmakokinetyczno-farmakodynamicznych obserwuje się znaczną zmienność międzyosobniczą w odniesieniu do stężeń fentanylu, działania terapeutycznego, występowania działań niepożądanych oraz tolerancji na opioidy. Minimalne skuteczne stężenie fentanylu jest zależne od indywidualnych czynników, w tym nasilenia bólu oraz wcześniejszego stosowania opioidów.¹³

Wraz z rozwojem tolerancji zwiększa się zarówno minimalne skuteczne stężenie, jak i stężenie toksyczne fentanylu, dlatego nie można jednoznacznie określić optymalnego zakresu stężeń terapeutycznych dla wszystkich pacjentów. Z tego względu dostosowanie indywidualnej dawki fentanylu powinno opierać się na obserwacji odpowiedzi klinicznej pacjenta oraz ocenie poziomu tolerancji na lek. Istotne jest uwzględnienie faktu, że po naklejeniu pierwszego plastra lub po zwiększeniu dawki występuje opóźnienie efektu wynoszące 12-24 godziny.¹⁴

Farmakokinetyka w szczególnych grupach pacjentów

Pacjenci w podeszłym wieku

Dane pochodzące z badań z zastosowaniem fentanylu podawanego dożylnie wskazują, że u pacjentów w podeszłym wieku parametry farmakokinetyczne mogą być zmienione – klirens fentanylu może być zmniejszony, a okres półtrwania wydłużony. Ta grupa pacjentów wykazuje często zwiększoną wrażliwość na działanie fentanylu w porównaniu z pacjentami młodszymi.¹⁵

W badaniach porównawczych transdermalnego fentanylu farmakokinetyka u zdrowych osób w podeszłym wieku nie różniła się znacząco od farmakokinetyki u zdrowych młodszych osób. Niemniej jednak zaobserwowano mniejsze maksymalne stężenia leku w surowicy oraz wydłużenie średniego okresu półtrwania do około 34 godzin. Ze względu na potencjalnie zwiększoną wrażliwość na działanie leku, pacjentów w podeszłym wieku należy uważnie monitorować pod kątem objawów toksyczności fentanylu i w razie konieczności odpowiednio zredukować dawkę.¹⁶

Zaburzenia czynności nerek

Przewiduje się, że wpływ zaburzeń czynności nerek na farmakokinetykę fentanylu będzie ograniczony. Wynika to z faktu, że wydalanie nerkowe niezmienionego fentanylu stanowi mniej niż 10% całkowitej eliminacji, a metabolity fentanylu nie wykazują aktywności farmakologicznej. Niemniej jednak, ze względu na brak szczegółowych badań oceniających wpływ zaburzeń czynności nerek na parametry farmakokinetyczne fentanylu, u pacjentów z niewydolnością nerek zaleca się zachowanie szczególnej ostrożności podczas stosowania leku.¹⁷

Zaburzenia czynności wątroby

Pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby wymagają szczególnej uwagi i monitorowania pod kątem objawów toksyczności fentanylu. W razie konieczności należy u nich zredukować dawkę produktu Fenta MX.¹⁸

Dane pochodzące od osób z marskością wątroby oraz wyniki symulacji komputerowych dla osób z zaburzeniami czynności wątroby o różnym nasileniu leczonych transdermalnym fentanylem jednoznacznie wskazują na możliwość zwiększenia stężenia fentanylu i zmniejszenia jego klirensu w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością wątroby.¹⁹

Symulacje wykazały, że wartość AUC w stanie stacjonarnym u pacjentów z chorobą wątroby stopnia B według klasyfikacji Childa-Pugha (8 punktów) może być o około 1,36-krotnie większa niż u pacjentów z prawidłową czynnością wątroby (stopień A; 5,5 punktu). U pacjentów z chorobą wątroby stopnia C (12 punktów) obserwowano znacznie większą kumulację fentanylu po każdej aplikacji plastra, co prowadzi do wartości AUC w stanie stacjonarnym około 3,72-krotnie większych niż u osób z prawidłową funkcją wątroby.²⁰

Dzieci i młodzież

Parametry farmakokinetyczne fentanylu zostały przebadane u ponad 250 dzieci i młodzieży w wieku od 2 do 17 lat po zastosowaniu plastrów z fentanylem w dawkach od 12,5 do 300 μg/h. Badania wykazały istotne różnice w klirensie fentanylu dostosowanym do masy ciała (l/godzinę/kg mc.) w zależności od wieku pacjentów pediatrycznych:²¹

Powyższe obserwacje dotyczące różnic w farmakokinetyce fentanylu u dzieci i młodzieży w różnych grupach wiekowych zostały uwzględnione przy opracowywaniu zaleceń dotyczących dawkowania w populacji pediatrycznej.²²