Specjalne ostrzeżenia
Fem 7

Specjalne ostrzeżenia i środki ostrożności dotyczące stosowania produktu Fem 7

Hormonalna terapia zastępcza (HTZ) z wykorzystaniem systemu transdermalnego Fem 7 powinna być wdrażana tylko wtedy, gdy objawy pomenopauzalne znacząco obniżają jakość życia pacjentki. Konieczna jest regularna, przynajmniej raz w roku, ocena stosunku korzyści do ryzyka, a kontynuacja leczenia powinna następować tylko wtedy, gdy korzyści przewyższają ryzyko¹.

U młodszych kobiet z przedwczesną menopauzą stosunek korzyści do ryzyka może być korzystniejszy niż u starszych pacjentek, choć dane są ograniczone².

Badania lekarskie i monitorowanie pacjentki

Przed rozpoczęciem lub wznowieniem HTZ konieczne jest przeprowadzenie szczegółowego wywiadu lekarskiego, w tym wywiadu rodzinnego. Badanie fizykalne powinno uwzględniać ocenę miednicy mniejszej oraz piersi, biorąc pod uwagę indywidualną historię choroby, przeciwwskazania i specjalne ostrzeżenia. W trakcie terapii zaleca się regularne badania kontrolne, których częstotliwość i zakres należy dostosować do indywidualnej sytuacji pacjentki³.

Szczególnie istotne jest poinformowanie pacjentki o konieczności natychmiastowego zgłaszania jakichkolwiek zmian w piersiach. Badania diagnostyczne, w tym odpowiednia diagnostyka obrazowa (np. mammografia), powinny być wykonywane zgodnie z aktualnymi wytycznymi dotyczącymi badań przesiewowych, z uwzględnieniem indywidualnych potrzeb klinicznych pacjentki⁴.

Stany wymagające ścisłego monitorowania

Jeżeli u pacjentki występuje lub występowało w przeszłości którekolwiek z poniższych zaburzeń, lub jeśli pogorszyło się ono w czasie ciąży lub wcześniejszej terapii hormonalnej, konieczne jest ścisłe monitorowanie stanu pacjentki. Należy mieć na uwadze, że wymienione schorzenia mogą nawrócić lub ulec nasileniu podczas leczenia ogólnoustrojowego estrogenami, jak w przypadku systemu transdermalnego Fem 7⁵.

• Mięśniaki gładkokomórkowe (włókniaki macicy) lub endometrioza
• Przebyte zaburzenia zakrzepowo-zatorowe lub czynniki ryzyka tych zaburzeń
• Czynniki ryzyka nowotworów estrogenozależnych, np. rak piersi u krewnych pierwszego stopnia
• Nadciśnienie tętnicze
• Choroby wątroby (np. gruczolak wątroby)
• Cukrzyca ze zmianami naczyniowymi lub bez
• Kamica żółciowa
• Migrena lub silne bóle głowy
• Toczeń rumieniowaty układowy
• Hiperplazja endometrium w wywiadzie
• Padaczka
• Astma
• Otoskleroza⁶

Wskazania do natychmiastowego przerwania terapii

Leczenie produktem Fem 7 należy natychmiast przerwać w przypadku wystąpienia któregokolwiek z przeciwwskazań lub wystąpienia następujących stanów⁷:

• Żółtaczka lub pogorszenie czynności wątroby
• Znaczny wzrost ciśnienia tętniczego
• Migrenowe bóle głowy
• Ciąża⁸

Zagrożenia związane ze stosowaniem produktu Fem 7

Rozrost i rak endometrium

U kobiet z zachowaną macicą ryzyko rozrostu błony śluzowej trzonu macicy oraz raka trzonu macicy zwiększa się wraz z wydłużeniem okresu stosowania samych estrogenów. Zaobserwowano, że ryzyko raka endometrium u kobiet stosujących estrogeny w monoterapii jest 2-12 razy większe w porównaniu z pacjentkami niestosującymi estrogenów, zależnie od czasu trwania leczenia i dawki estrogenów⁹.

Zwiększone ryzyko może utrzymywać się przez co najmniej 10 lat po zakończeniu leczenia. Zastosowanie progestagenów dodatkowo, cyklicznie przez co najmniej 12 dni na miesiąc/28-dniowy cykl lub ciągłe leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen u kobiet z zachowaną macicą zapobiega nadmiernemu ryzyku związanemu ze stosowaniem wyłącznie estrogenów¹⁰.

Nie wykazano ryzyka wystąpienia hiperplazji endometrium podczas jednoczesnego stosowania progestagenu z estradiolem podawanym przezskórnie w dawce > 50 μg/dobę, jak w przypadku systemu Fem 7¹¹.

W pierwszych miesiącach leczenia mogą wystąpić nieregularne krwawienia i plamienia z dróg rodnych. Jeśli krwawienia pojawią się po dłuższym czasie stosowania leczenia lub utrzymują się po odstawieniu leczenia, należy zbadać ich przyczynę, co może wiązać się z koniecznością wykonania biopsji endometrium w celu wykluczenia zmian nowotworowych¹².

Stymulacja estrogenowa niezbilansowana podawaniem progestagenów może prowadzić do przedrakowej lub rakowej transformacji w szczątkowych ogniskach endometriozy. Dlatego u kobiet po usunięciu macicy z powodu endometriozy, przy istnieniu jej szczątkowych ognisk, należy rozważyć włączenie progestagenów do terapii estrogenowej¹³.

Rak piersi

Wszystkie dostępne dane potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących HTZ w postaci skojarzenia estrogenu i progestagenu lub wyłącznie estrogenu, przy czym ryzyko zależy od czasu trwania terapii¹⁴.

Terapia skojarzona estrogenem i progestagenem: Randomizowane, kontrolowane placebo badanie Women’s Health Initiative (WHI) oraz metaanaliza prospektywnych badań epidemiologicznych zgodnie potwierdzają zwiększone ryzyko raka piersi u kobiet przyjmujących skojarzoną estrogenowo-progestagenową HTZ, które uwidacznia się po około 3 (1-4) latach stosowania¹⁵.

Terapia samym estrogenem: W badaniu WHI nie stwierdzono zwiększonego ryzyka wystąpienia raka piersi u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogeny. Badania obserwacyjne wykazały na ogół niewielki wzrost ryzyka rozpoznania raka piersi, które było mniejsze niż ryzyko u kobiet stosujących leczenie skojarzone estrogenami z progestagenem¹⁶.

Wyniki szeroko zakrojonej metaanalizy wykazały, że po zakończeniu terapii dodatkowe ryzyko z czasem maleje, a czas powrotu do poziomu wyjściowego zależy od czasu trwania HTZ. Jeśli HTZ trwała ponad 5 lat, ryzyko może się utrzymywać przez 10 lat lub dłużej¹⁷.

Należy pamiętać, że hormonalna terapia zastępcza, szczególnie złożona estrogenowo-progestagenowa, zwiększa gęstość obrazów mammograficznych, co może utrudniać radiologiczne wykrywanie raka piersi¹⁸.

Rak jajnika

Rak jajnika występuje znacznie rzadziej niż rak piersi. Dane epidemiologiczne z dużej metaanalizy wskazują na nieznacznie zwiększone ryzyko, które ujawnia się w ciągu 5 lat stosowania HTZ i zmniejsza się w czasie po jej odstawieniu u kobiet przyjmujących same estrogeny lub skojarzenie estrogenów i progestagenów¹⁹.

Z niektórych innych badań, w tym badania WHI, wynika, że stosowanie skojarzonej HTZ może wiązać się z podobnym lub nieznacznie mniejszym ryzykiem²⁰.

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa (ŻChZZ)

Stosowanie HTZ wiąże się z 1,3 do 3-krotnie zwiększonym ryzykiem rozwoju żylnej choroby zakrzepowo-zatorowej (ŻChZZ), w tym zakrzepicy żył głębokich lub zatorowości płucnej. Prawdopodobieństwo wystąpienia takiego zdarzenia jest większe w pierwszym roku stosowania HTZ niż później²¹.

Pacjentki z ŻChZZ lub z rozpoznanymi stanami zakrzepowymi w wywiadzie mają zwiększone ryzyko ŻChZZ, a HTZ może to ryzyko dodatkowo podnosić. Dlatego HTZ jest przeciwwskazana u tych pacjentek²².

Powszechnie uznane czynniki ryzyka ŻChZZ obejmują:

• Stosowanie estrogenów
• Zaawansowany wiek
• Rozległe zabiegi chirurgiczne
• Długotrwałe unieruchomienie
• Otyłość (BMI > 30 kg/m²)
• Ciąża i/lub okres poporodowy
• Toczeń rumieniowaty układowy (SLE)
• Nowotwór²³

Nie ma zgodności co do wpływu żylaków na ŻChZZ²⁴.

U wszystkich pacjentek po zabiegach chirurgicznych należy rozważyć profilaktykę pooperacyjnego wystąpienia ŻChZZ. W przypadku długotrwałego unieruchomienia po planowanych operacjach zaleca się tymczasowe odstawienie HTZ na 4-6 tygodni przed zabiegiem. Nie należy ponownie rozpoczynać leczenia, dopóki pacjentka nie odzyska pełnej sprawności ruchowej²⁵.

U kobiet bez ŻChZZ w wywiadzie, ale z zakrzepicą u krewnych pierwszego stopnia w młodym wieku, można zaproponować badania przesiewowe po starannym omówieniu ich ograniczeń (w badaniach przesiewowych wykrywa się tylko część zaburzeń zakrzepowych). Jeśli zidentyfikowano zaburzenie zakrzepowe współwystępujące z zakrzepicą u członków rodziny lub jeśli jest to ciężkie zaburzenie (np. niedobór antytrombiny, białka S lub białka C bądź zaburzenia złożone), estradiol może być stosowany wyłącznie po dokładnej ocenie stosunku korzyści do ryzyka²⁶.

U pacjentek stosujących długotrwałe leczenie przeciwzakrzepowe konieczne jest staranne rozważenie stosunku korzyści do ryzyka stosowania HTZ²⁷.

Jeżeli po rozpoczęciu leczenia produktem Fem 7 dojdzie do rozwoju ŻChZZ, należy niezwłocznie odstawić produkt. Pacjentki powinny zostać pouczone o konieczności natychmiastowego zgłoszenia się do lekarza w przypadku wystąpienia objawów sugerujących zakrzepicę (np. bolesny obrzęk kończyny dolnej, nagły ból w klatce piersiowej, zaburzenia oddychania)²⁸.

Choroba wieńcowa

Randomizowane, kontrolowane badania kliniczne nie wykazały ochronnego działania w zapobieganiu zawałowi mięśnia sercowego u kobiet z chorobą wieńcową lub bez niej, stosujących złożoną HTZ zawierającą estrogen i progestagen lub wyłącznie estrogen²⁹.

Terapia skojarzona estrogenem i progestagenem: Względne ryzyko choroby wieńcowej podczas stosowania złożonej HTZ zawierającej estrogen i progestagen jest nieznacznie zwiększone. Ponieważ wyjściowe ryzyko bezwzględne choroby wieńcowej zależy głównie od wieku, liczba dodatkowych przypadków choroby wieńcowej ze względu na zastosowanie estrogenu i progestagenu jest bardzo niewielka u zdrowych kobiet blisko menopauzy, ale wzrasta z wiekiem³⁰.

Terapia samym estrogenem: Dane z randomizowanych, kontrolowanych badań nie wykazały zwiększonego ryzyka choroby wieńcowej u kobiet po usunięciu macicy stosujących wyłącznie estrogeny³¹.

Udar niedokrwienny mózgu

Leczenie złożonymi produktami zawierającymi estrogen i progestagen oraz wyłącznie estrogen wiąże się z maksymalnie 1,5-krotnym zwiększeniem ryzyka udaru niedokrwiennego mózgu. Ryzyko względne nie zmienia się z wiekiem ani wraz z upływem czasu od menopauzy. Jednak ze względu na to, że wyjściowe ryzyko udaru mózgu jest silnie zależne od wieku, ogólne ryzyko udaru mózgu u kobiet stosujących HTZ zwiększa się z wiekiem³².

Wirusowe zapalenie wątroby typu C

Podczas badań klinicznych z zastosowaniem schematów leczenia skojarzonego zakażenia wirusem zapalenia wątroby typu C (HCV) z ombitaswirem/parytaprewirem/rytonawirem z dazabuwirem lub bez dazabuwiru, zwiększenie aktywności AlAT przekraczające ponad 5-krotnie górną granicę normy (GGN) występowało istotnie częściej u kobiet stosujących produkty zawierające etynyloestradiol³³.

Podobnie, u pacjentek leczonych glekaprewirem/pibrentaswirem obserwowano zwiększenie aktywności AlAT u kobiet stosujących produkty zawierające etynyloestradiol, takie jak złożone hormonalne środki antykoncepcyjne³⁴.

U kobiet przyjmujących produkty lecznicze zawierające estrogeny inne niż etynyloestradiol, takie jak estradiol (substancja czynna produktu Fem 7), odsetek zwiększenia aktywności AlAT był podobny jak u kobiet nieprzyjmujących żadnych estrogenów. Jednak ze względu na ograniczoną liczbę kobiet przyjmujących inne estrogeny, należy zachować ostrożność podczas ich jednoczesnego podawania z wyżej wymienionymi schematami leczenia³⁵.

Inne ostrzeżenia i środki ostrożności

Zatrzymanie płynów i zaburzenia funkcji serca lub nerek

Estrogeny mogą powodować zatrzymanie płynów, dlatego pacjentki z zaburzeniami czynności serca lub nerek powinny być uważnie obserwowane. Szczególnego monitorowania wymagają pacjentki z krańcową niewydolnością nerek, gdyż można spodziewać się zwiększenia stężenia substancji czynnej produktu Fem 7 w krwiobiegu³⁶.

Hipertrójglicerydemia

Kobiety z wcześniej występującą hipertrójglicerydemią powinny być dokładnie obserwowane podczas terapii estrogenowej lub innej HTZ, ponieważ raportowano rzadkie przypadki, w których znaczne zwiększenie stężenia trójglicerydów w osoczu prowadziło do zapalenia trzustki u pacjentek stosujących estrogeny³⁷.

Wpływ na parametry hormonalne

Estrogeny zwiększają stężenie globuliny wiążącej tyroksynę (TBG), co prowadzi do wzrostu całkowitej ilości tyroksyny w krążeniu, mierzonej jako jod związany z białkiem (PBI), stężenie T4 (metodą chromatografii kolumnowej lub RIA) lub stężenie T3 (metodą RIA). Wychwyt wolnego T3 ulega zmniejszeniu, co wskazuje na zwiększenie TBG. Stężenia wolnego T4 i wolnego T3 pozostają niezmienione³⁸.

Może również nastąpić zwiększenie stężenia innych białek wiążących w osoczu, takich jak globulina wiążąca kortyzol (CBG) i globulina wiążąca hormony płciowe (SHBG), co prowadzi odpowiednio do zwiększonego stężenia kortykosteroidów i steroidów płciowych. Stężenia wolnych lub biologicznie czynnych hormonów pozostają bez zmian. Stężenia innych białek osocza mogą ulec zwiększeniu (angiotensynogen/substrat reniny, alfa-I-antytrypsyna, ceruloplazmina)³⁹.

Wpływ na funkcje poznawcze

Nie ma ostatecznych dowodów na poprawę funkcji poznawczych podczas stosowania HTZ. Istnieją pewne dane z badania WHI wskazujące na zwiększone ryzyko otępienia u kobiet rozpoczynających ciągłą terapię złożoną CEE i MPA po 65. roku życia. Nie wiadomo, czy wyniki te odnoszą się również do młodszych kobiet po menopauzie lub innych rodzajów HTZ⁴⁰.

Obrzęk naczynioruchowy

Egzogenne estrogeny mogą wywoływać lub nasilać objawy dziedzicznego i nabytego obrzęku naczynioruchowego⁴¹.