Właściwości farmakokinetyczne
Febuxostat Aurovitas 80 mg

Właściwości farmakokinetyczne febuksostatu

Febuksostat charakteryzuje się liniową farmakokinetyką w zakresie dawek od 10 mg do 120 mg, co oznacza, że maksymalne stężenia w osoczu (Cmax) oraz pole pod krzywą stężenia w funkcji czasu (AUC) wzrastają proporcjonalnie do podanej dawki. W przypadku dawek 120-300 mg obserwuje się nieproporcjonalnie większy wzrost AUC. Lek nie wykazuje istotnej kumulacji przy podawaniu dawek w zakresie 10-240 mg co 24 godziny, a średni okres półtrwania w końcowej fazie eliminacji (t1/2) wynosi około 5-8 godzin.¹

Przeprowadzone analizy farmakokinetyczne i farmakodynamiczne populacji obejmujące 211 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową, leczonych febuksostatem w dawkach 40-240 mg na dobę, potwierdziły, że parametry farmakokinetyczne uzyskane u tych pacjentów są zgodne z parametrami uzyskanymi u zdrowych osób. Pozwala to uznać wyniki badań na zdrowych uczestnikach za reprezentatywne dla populacji pacjentów z dną moczanową.²

Wchłanianie

Febuksostat jest szybko i efektywnie wchłaniany z przewodu pokarmowego. Czas osiągnięcia maksymalnego stężenia (tmax) wynosi 1,0-1,5 godziny, a biodostępność jest wysoka – co najmniej 84%. Po jednokrotnym lub wielokrotnym podaniu dawek 80 mg i 120 mg raz na dobę, maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) osiąga odpowiednio poziom 2,8-3,2 μg/ml i 5,0-5,3 μg/ml. Należy zaznaczyć, że bezwzględna biodostępność febuksostatu w postaci tabletek nie została dotychczas precyzyjnie określona.³

Spożywanie posiłków bogatych w tłuszcze podczas przyjmowania febuksostatu wpływa na farmakokinetykę leku. Przy wielokrotnych dawkach 80 mg przyjmowanych raz na dobę z wysokotłuszczowym posiłkiem obserwowano zmniejszenie Cmax o 49% i AUC o 18%. Przy pojedynczej dawce 120 mg przyjętej z takim posiłkiem Cmax zmniejszało się o 38%, a AUC o 16%. Co istotne, te zmiany parametrów farmakokinetycznych nie przekładały się na istotne klinicznie zmniejszenie skuteczności leku mierzonej poprzez procentowe zmniejszenie stężenia kwasu moczowego w surowicy. W związku z tym febuksostat może być przyjmowany niezależnie od posiłków.⁴

Dystrybucja

Objętość dystrybucji febuksostatu w stanie stacjonarnym (Vss/F) po podaniu doustnym dawek 10-300 mg waha się w zakresie od 29 l do 75 l, co świadczy o umiarkowanej dystrybucji leku w tkankach. Febuksostat charakteryzuje się bardzo wysokim stopniem wiązania z białkami osocza, wynoszącym około 99,2% (głównie z albuminami). Co ważne, ten wysoki poziom wiązania z białkami utrzymuje się na stałym poziomie niezależnie od stężenia leku w zakresie stężeń uzyskiwanych po podaniu dawek 80 mg i 120 mg. Aktywne metabolity febuksostatu również wykazują znaczące wiązanie z białkami osocza na poziomie 82-91%.⁵

Metabolizm

Febuksostat podlega intensywnym procesom metabolicznym w organizmie. Główne szlaki metaboliczne obejmują:

• Koniugację za pośrednictwem transferazy urydylodifosfoglukuronowej (UDPGT)
• Oksydację za pośrednictwem enzymów układu cytochromu P450 (CYP)

W wyniku tych przemian powstają cztery farmakologicznie czynne metabolity hydroksylowe, z czego trzy z nich występują w osoczu krwi ludzkiej. Badania in vitro z wykorzystaniem ludzkich mikrosomów wątrobowych wykazały, że metabolity powstające na drodze utleniania są wytwarzane głównie przy udziale izoenzymów CYP1A1, CYP1A2, CYP2C8 i CYP2C9. Natomiast glukuronid febuksostatu powstaje głównie dzięki aktywności UGT 1A1, 1A8 i 1A9.⁶

Eliminacja

Eliminacja febuksostatu odbywa się dwoma głównymi drogami – przez wątrobę i przez nerki. Badania z wykorzystaniem febuksostatu znakowanego radioizotopem 14C wykazały, że po podaniu doustnym dawki 80 mg:

• Około 49% dawki jest wydalane z moczem w postaci:
  • Niezmienionego febuksostatu (3%)
  • Acyloglukuronidu substancji czynnej (30%)
  • Znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (13%)
  • Innych nieznanych metabolitów (3%)
• Około 45% dawki jest wydalane z kałem w postaci:
  • Niezmienionego febuksostatu (12%)
  • Acyloglukuronidu substancji czynnej (1%)
  • Znanych metabolitów utleniających i ich koniugatów (25%)
  • Innych nieznanych metabolitów (7%)

Taka dystrybucja dróg wydalania wskazuje na znaczącą rolę zarówno wątroby, jak i nerek w eliminacji febuksostatu i jego metabolitów.⁷

Farmakokinetyka w populacjach specjalnych

Zaburzenia czynności nerek

U pacjentów z zaburzeniami czynności nerek o różnym nasileniu (łagodnymi, umiarkowanymi lub ciężkimi) po wielokrotnym podaniu febuksostatu w dawce 80 mg, wartość Cmax nie ulegała istotnym zmianom w porównaniu z osobami z prawidłową czynnością nerek. Natomiast obserwowano znaczące zmiany w zakresie całkowitego AUC – średnia wartość zwiększała się około 1,8 razy z 7,5 μg⋅h/ml u pacjentów z prawidłową czynnością nerek do 13,2 μg⋅h/ml u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności nerek. Dodatkowo, wartości Cmax i AUC aktywnych metabolitów wykazywały odpowiednio 2- i 4-krotny wzrost.

Pomimo tych zmian farmakokinetycznych, modyfikacja dawki leku nie jest konieczna u pacjentów z łagodnymi lub umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek.⁸

Zaburzenia czynności wątroby

Wielokrotne podawanie febuksostatu w dawce 80 mg pacjentom z zaburzeniami czynności wątroby o łagodnym (klasa A wg klasyfikacji Childa-Pugha) lub umiarkowanym nasileniu (klasa B wg Childa-Pugha) nie powodowało znaczących zmian w wartościach Cmax i AUC zarówno febuksostatu, jak i jego metabolitów w porównaniu z pacjentami z prawidłową czynnością wątroby. Nie przeprowadzono dotychczas badań dotyczących farmakokinetyki leku u pacjentów z ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (klasa C wg Childa-Pugha).⁹

Wiek

Farmakokinetyka febuksostatu nie wykazuje istotnych zmian związanych z wiekiem pacjenta. Wielokrotne doustne podawanie febuksostatu osobom w podeszłym wieku nie powodowało znaczących różnic w wartościach AUC dla febuksostatu lub jego metabolitów w porównaniu z młodszymi zdrowymi uczestnikami badań.¹⁰

Płeć

Analizy farmakokinetyczne wykazały wpływ płci na niektóre parametry febuksostatu. Po wielokrotnym doustnym podaniu leku, u kobiet stwierdzono wyższe wartości Cmax o 24% i AUC o 12% w porównaniu z mężczyznami. Jednakże po uwzględnieniu różnic w masie ciała, wartości Cmax i AUC skorygowane względem masy ciała były podobne dla obu płci. Z tego powodu nie jest wymagana modyfikacja dawki febuksostatu w zależności od płci pacjenta.¹¹