Właściwości farmakodynamiczne leku Febuxostat Aurovitas

Febuxostat Aurovitas należy do grupy farmakoterapeutycznej leków stosowanych w dnie moczanowej, hamujących wytwarzanie kwasu moczowego (kod ATC: M04AA03). Lek ten wykazuje specyficzne działanie polegające na selektywnym hamowaniu oksydazy ksantynowej, co prowadzi do zmniejszenia stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową ¹.

Mechanizm działania

Kwas moczowy stanowi końcowy produkt metabolizmu puryn u ludzi. Proces jego powstawania obejmuje kaskadę przemian: hipoksantyna → ksantyna → kwas moczowy. Oba etapy tych transformacji są katalizowane przez enzym – oksydazę ksantynową (XO). Febuksostat, będący pochodną 2-aryltiazolu, osiąga swoje działanie terapeutyczne poprzez selektywne hamowanie XO, co prowadzi do redukcji stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi ².

Febuksostat klasyfikowany jest jako silny, niepurynowy selektywny inhibitor XO (NP-SIXO) z wartością hamowania Ki in vitro poniżej jednego nanomola. Wykazano, że silnie hamuje zarówno utlenione, jak i zredukowane formy XO. W stężeniach terapeutycznych febuksostat nie hamuje innych enzymów uczestniczących w metabolizmie puryny lub pirymidyny, takich jak: deaminaza guaniny, fosforybozylotransferaza hipoksantynowo-guaninowa, fosforybozylotransferaza orotanowa, dekarboksylaza monofosforanu orotydyny czy fosforylaza nukleozydów purynowych ³.

Skuteczność kliniczna i bezpieczeństwo stosowania

Skuteczność kliniczna febuksostatu została potwierdzona w trzech podstawowych badaniach klinicznych fazy 3, w których uczestniczyło łącznie 1832 pacjentów z hiperurykemią i dną moczanową. Były to dwa badania zasadnicze (APEX i FACT) oraz dodatkowe badanie CONFIRMS. We wszystkich tych badaniach febuksostat wykazał lepszą zdolność zmniejszania i utrzymywania stężenia kwasu moczowego w surowicy krwi w porównaniu z allopurynolem ⁴.

Badania kliniczne podstawowe

Badanie APEX (Allopurinol and Placebo-Controlled Efficacy Study of Febuxostat) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3, trwającym 28 tygodni. Wzięło w nim udział 1072 pacjentów, których przydzielono do pięciu grup: placebo (n=134), febuksostat 80 mg raz na dobę (n=267), febuksostat 120 mg raz na dobę (n=269), febuksostat 240 mg raz na dobę (n=134) lub allopurynol (300 mg raz na dobę [n=258] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy ≤1,5 mg/dl lub 100 mg raz na dobę [n=10] u pacjentów z wyjściowym stężeniem kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl) ⁵.

Badanie APEX wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu 80 mg raz na dobę, jak i febuksostatu 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardowo stosowane dawki allopurynolu (300 mg/100 mg) w zakresie zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l) ⁶.

Badanie FACT (Febuxostat Allopurinol Controlled Trial) było randomizowanym, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby, wieloośrodkowym badaniem klinicznym fazy 3, trwającym 52 tygodnie. Do badania zakwalifikowano 760 pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=256), febuksostat 120 mg raz na dobę (n=251) lub allopurynol 300 mg raz na dobę (n=253) ⁷.

Badanie FACT wykazało statystycznie istotną wyższość zarówno febuksostatu 80 mg raz na dobę, jak i febuksostatu 120 mg raz na dobę w porównaniu z grupą otrzymującą standardową dawkę allopurynolu 300 mg w zakresie zmniejszania i utrzymania stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6 mg/dl (357 μmol/l) ⁸.

Wyniki badań

W połączonych wynikach z badań podstawowych fazy 3, odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas ostatnich trzech comiesięcznych wizyt wynosił 51% dla febuksostatu 80 mg raz na dobę, 63% dla febuksostatu 120 mg raz na dobę oraz 22% dla allopurynolu 300/100 mg raz na dobę ⁹.

Febuksostat wykazał zdolność do szybkiego i trwałego zmniejszania stężenia kwasu moczowego w surowicy. Zmniejszenie stężenia do wartości <6,0 mg/dl (357 μmol/l) obserwowano już od wizyty w 2 tygodniu leczenia, a następnie utrzymywało się ono przez cały okres terapii ¹⁰.

Badanie CONFIRMS

Badanie CONFIRMS było randomizowanym, kontrolowanym badaniem klinicznym fazy 3, prowadzonym przez okres 26 tygodni. Miało ono na celu ocenę bezpieczeństwa stosowania i skuteczności febuksostatu w dawkach 40 mg i 80 mg w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i hiperurykemią. Przeprowadzono randomizację 2269 pacjentów do trzech grup: febuksostat 40 mg raz na dobę (n=757), febuksostat 80 mg raz na dobę (n=756) lub allopurynol w dawce 300 mg lub 200 mg na dobę (n=756). Co najmniej 65% pacjentów miało łagodne do umiarkowanych zaburzenia czynności nerek (klirens kreatyniny 30-89 ml/min) ¹¹.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej wynosił 45% dla febuksostatu 40 mg, 67% dla febuksostatu 80 mg i 42% dla allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg ¹².

Skuteczność u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

W badaniu APEX oceniono skuteczność febuksostatu u 40 pacjentów z zaburzeniami czynności nerek (wyjściowe stężenie kreatyniny w surowicy >1,5 mg/dl i ≤2,0 mg/dl). U pacjentów z niewydolnością nerek przydzielonych do grupy allopurynolu dawkę ograniczono do 100 mg raz na dobę. Pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego <6,0 mg/dl) osiągnięto u 44% pacjentów stosujących febuksostat 80 mg raz na dobę, u 45% pacjentów stosujących febuksostat 120 mg raz na dobę i u 60% pacjentów przyjmujących febuksostat 240 mg raz na dobę, podczas gdy w grupach otrzymujących allopurynol w dawce 100 mg raz na dobę i placebo punkt ten nie został osiągnięty u żadnego pacjenta (0%) ¹³.

W badaniu CONFIRMS przeprowadzono prospektywną analizę u pacjentów z dną moczanową i zaburzeniami czynności nerek. Wykazano, że febuksostat był znacznie bardziej skuteczny w obniżaniu stężenia kwasu moczowego w surowicy do <6,0 mg/dl w porównaniu do allopurynolu w dawce 300 mg lub 200 mg u pacjentów z dną moczanową i łagodnymi do umiarkowanych zaburzeniami czynności nerek (65% badanych pacjentów) ¹⁴.

Skuteczność u pacjentów z wysokim stężeniem kwasu moczowego

W badaniach APEX i FACT około 40% pacjentów miało początkowe stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl. W tej podgrupie pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego <6,0 mg/dl podczas ostatnich trzech wizyt) osiągnięto u 41% pacjentów otrzymujących febuksostat 80 mg raz na dobę, 48% pacjentów otrzymujących febuksostat 120 mg raz na dobę i 66% pacjentów otrzymujących febuksostat 240 mg raz na dobę, w porównaniu z 9% w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300 mg lub 100 mg na dobę i 0% w grupie otrzymującej placebo ¹⁵.

W badaniu CONFIRMS odsetek pacjentów z początkowym stężeniem kwasu moczowego w surowicy ≥10 mg/dl, którzy osiągnęli pierwszorzędowy punkt końcowy (stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl podczas wizyty końcowej), wynosił 27% (66/249) w grupie otrzymującej febuksostat 40 mg raz na dobę, 49% (125/254) w grupie otrzymującej febuksostat 80 mg raz na dobę i 31% (72/230) w grupie leczonej allopurynolem w dawce 300 lub 200 mg raz na dobę ¹⁶.

Wpływ na zaostrzenia dny moczanowej

W badaniu APEX, podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (28%), allopurynol 300 mg (23%) i placebo (20%). Zaostrzenia następowały po zakończeniu okresu leczenia profilaktycznego i z czasem stopniowo ustępowały. Od 46% do 55% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 28. W ostatnich 4 tygodniach badania (tydzień 24-28) zaostrzenie dny moczanowej obserwowano u 15% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg i 120 mg, 14% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg oraz 20% pacjentów otrzymujących placebo ¹⁷.

W badaniu FACT, podczas 8-tygodniowego okresu stosowania leczenia zapobiegającego, odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był większy w grupie otrzymującej febuksostat w dawce 120 mg (36%) w porównaniu do grupy otrzymującej febuksostat w dawce 80 mg (22%) i allopurynol 300 mg (21%). Po zakończeniu 8-tygodniowego okresu leczenia profilaktycznego następowało zaostrzenie i stopniowo ustępowało z czasem. Od 64% do 70% pacjentów otrzymało leczenie z powodu zaostrzenia dny moczanowej od tygodnia 8. do 52. W ciągu ostatnich 4 tygodni badania (tydzień 49-52) zaostrzenie dny moczanowej obserwowano u 6-8% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg i 120 mg oraz 11% pacjentów otrzymujących allopurynol w dawce 300 mg ¹⁸.

W połączonych badaniach APEX i FACT odsetek pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej był liczbowo mniejszy w grupach, które osiągnęły średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy po rozpoczęciu badania <6,0 mg/dl, <5,0 mg/dl lub <4,0 mg/dl, w porównaniu z grupą, która osiągnęła średnie stężenie kwasu moczowego w surowicy ≥6,0 mg/dl w trakcie ostatnich 32 tygodni okresu leczenia (tydzień 20-24 do tygodnia 49-52) ¹⁹.

W badaniu CONFIRMS procent pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej (dzień 1 w miesiącu 6) wynosił 31% i 25% odpowiednio w grupach otrzymujących febuksostat i allopurynol. Nie zaobserwowano różnic w odsetku pacjentów wymagających leczenia z powodu zaostrzenia dny moczanowej między grupami otrzymującymi febuksostat w dawkach 40 mg i 80 mg ²⁰.

Długotrwałe badania rozszerzające

Badanie EXCEL (C02-021) było 3-letnim badaniem klinicznym fazy 3, otwartym, wieloośrodkowym, kontrolowanym allopurynolem, rozszerzonym badaniem dotyczącym bezpieczeństwa, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli badanie podstawowe fazy 3 (APEX lub FACT). Do badania włączono 1086 pacjentów: febuksostat 80 mg na dobę (n=649), febuksostat 120 mg na dobę (n=292) i allopurynol w dawce 300 lub 100 mg na dobę (n=145). Około 69% pacjentów nie wymagało zmiany leczenia w celu osiągnięcia końcowego leczenia podtrzymującego ²¹.

Stężenie kwasu moczowego w surowicy utrzymywało się na stałym poziomie przez cały czas trwania badania. Na przykład, 91% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 80 mg i 93% pacjentów otrzymujących febuksostat w dawce 120 mg miało stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl w miesiącu 36 ²².

Dane z trzech lat leczenia wykazały zmniejszenie częstości występowania zaostrzeń dny moczanowej, przy czym mniej niż 4% pacjentów wymagało leczenia w związku z zaostrzeniem w miesiącach 16-24 i 30-36 (czyli ponad 96% pacjentów nie wymagało leczenia z powodu zaostrzeń) ²³.

Dodatkowo, u 46% pacjentów leczonych febuksostatem w dawce 80 mg raz na dobę i 38% pacjentów leczonych febuksostatem w dawce 120 mg raz na dobę stwierdzono, podczas wizyty końcowej, całkowity zanik wyczuwalnych guzków dnawych obecnych na początku leczenia ²⁴.

Badanie FOCUS (TMX-01-005) było 5-letnim badaniem klinicznym fazy II, otwartym, wieloośrodkowym, rozszerzającym badaniem bezpieczeństwa stosowania, przeznaczonym dla pacjentów, którzy ukończyli 4-tygodniowy etap podawania febuksostatu w podwójnie zaślepiony sposób w badaniu TMX-00-004. Włączono do niego 116 pacjentów, którzy na początku otrzymali febuksostat w dawce 80 mg raz na dobę. U 62% pacjentów nie wymagano dostosowania dawkowania, aby utrzymać stężenie kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl, a 38% pacjentów wymagało dostosowania dawkowania w celu osiągnięcia końcowej dawki podtrzymującej ²⁵.

Odsetek pacjentów ze stężeniem kwasu moczowego w surowicy <6,0 mg/dl (357 μmol/l) podczas wizyty końcowej był większy niż 80% (81-100%) dla każdej dawki febuksostatu ²⁶.

Bezpieczeństwo wątrobowe i tarczycowe

Podczas badań klinicznych fazy 3 obserwowano niewielkie nieprawidłowości w testach czynności wątroby u pacjentów leczonych febuksostatem (5,0%). Podobne wyniki zgłaszano dla allopurynolu (4,2%) ²⁷.

Zwiększone wartości TSH (>5,5 μIU/ml) obserwowano u pacjentów leczonych przez długi okres febuksostatem (5,5%) i u pacjentów leczonych allopurynolem (5,8%) w długotrwałych otwartych badaniach rozszerzonych ²⁸.

Długoterminowe badania po wprowadzeniu produktu do obrotu

Badanie CARES

Badanie CARES było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem z podwójnie ślepą próbą, prowadzonym w celu wykazania równoważności, porównującym występowanie zdarzeń sercowo-naczyniowych związanych ze stosowaniem febuksostatu i allopurynolu u pacjentów z dną moczanową i ciężkimi chorobami układu sercowo-naczyniowego w wywiadzie, takimi jak: zawał mięśnia sercowego, hospitalizacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej, zabiegi rewaskularyzacji naczyń serca lub mózgu, udar, hospitalizacja z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego, choroba naczyń obwodowych lub cukrzyca z oznakami powikłań mikro- lub makronaczyniowych ²⁹.

W celu osiągnięcia stężenia kwasu moczowego w surowicy poniżej 6,0 mg/dl, dawkę febuksostatu podawano stopniowo, od 40 mg do 80 mg (niezależnie od czynności nerek), a dawkę allopurynolu zwiększano stopniowo o 100 mg w zakresie od 300 do 600 mg u pacjentów z prawidłową czynnością nerek i łagodnymi zaburzeniami czynności nerek oraz w zakresie dawek od 200 do 400 mg u pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności nerek ³⁰.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu CARES był czas do wystąpienia pierwszego poważnego zdarzenia niepożądanego sercowo-naczyniowego (MACE), będącego nieprowadzącym do zgonu zawałem mięśnia sercowego, nieprowadzącym do zgonu udarem, zgonem z przyczyn sercowo-naczyniowych i niestabilnej dławicy piersiowej z nagłą koniecznością rewaskularyzacji wieńcowej ³¹.

W badaniu uczestniczyło 6190 pacjentów, obserwowanych średnio przez 32 miesiące. Czas ekspozycji wynosił średnio 728 dni w grupie febuksostatu (n=3098) i 719 dni w grupie allopurynolu (n=3092). Pierwszorzędowy punkt końcowy MACE wystąpił z podobną częstością w grupie febuksostatu i allopurynolu (odpowiednio u 10,8% vs 10,4% pacjentów; ryzyko względne [HR] 1,03; obustronny powtórzony przedział ufności 95% [CI] 0,89-1,21) ³².

Jednakże w analizie poszczególnych składowych MACE odsetek zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych był większy w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (4,3% vs 3,2% pacjentów, HR 1,34; 95% CI 1,03–1,73). Odsetek innych składowych MACE był podobny w obu grupach: nieprowadzący do zgonu zawał mięśnia sercowego (3,6% vs 3,8% pacjentów; HR 0,93; 95% CI 0,72-1,21), nieprowadzący do zgonu udar (2,3% vs 2,3% pacjentów; HR 1,01; 95% CI 0,73-1,41) i nagła rewaskularyzacja z powodu niestabilnej dławicy piersiowej (1,6% vs 1,8% pacjentów, HR 0,86; 95% CI 0,59-1,26) ³³.

Odsetek śmiertelności ze wszystkich powodów był również większy w grupie febuksostatu niż w grupie allopurynolu (7,8% vs 6,4% pacjentów; HR 1,22 95% CI 1,01-1,47), co było spowodowane głównie większym odsetkiem zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych w tej grupie ³⁴.

Odsetek hospitalizacji z powodu niewydolności serca, przyjęć do szpitala związanych z zaburzeniami rytmu serca niezwiązanych z niedokrwieniem, żylnymi zaburzeniami zakrzepowo-zatorowymi i hospitalizacji z powodu przemijającego ataku niedokrwiennego był porównywalny dla grupy febuksostatu i allopurynolu ³⁵.

Badanie FAST

Badanie FAST było prospektywnym, randomizowanym, otwartym badaniem z zaślepionym punktem końcowym, porównującym profil bezpieczeństwa sercowo-naczyniowego febuksostatu z allopurynolem u pacjentów z przewlekłą hiperurykemią (w stanach, w których już doszło do odkładania się złogów moczanowych) i czynnikami ryzyka sercowo-naczyniowego (np. pacjenci w wieku 60 lat lub starsi i z przynajmniej jednym czynnikiem ryzyka sercowo-naczyniowego) ³⁶.

Zakwalifikowani pacjenci otrzymywali początkowo allopurynol, a następnie, w razie potrzeby, dostosowywano dawkę zgodnie z oceną kliniczną, rekomendacjami EULAR i zatwierdzonym dawkowaniem. Po wstępnej fazie leczenia allopurynolem, pacjenci, u których stężenie kwasu moczowego w surowicy krwi było <0,36 mmol/L (<6 mg/dL) lub którzy otrzymywali maksymalną tolerowaną lub maksymalną dozwoloną dawkę allopurynolu, zostali losowo przydzieleni w proporcji 1:1 do grup otrzymujących febuksostat lub allopurynol ³⁷.

Pierwszorzędowym punktem końcowym w badaniu FAST był czas do pierwszego wystąpienia jakiegokolwiek zdarzenia zawartego w złożonym punkcie końcowym Antiplatelet Trialists’ Collaborative (APTC), który obejmował: hospitalizację z powodu nieprowadzącego do zgonu zawału mięśnia sercowego/dodatniego biomarkera ostrego zespołu wieńcowego (ACS), nieprowadzący do zgonu udar lub zgon związany ze zdarzeniem sercowo-naczyniowym ³⁸.

Do badania włączono 6128 pacjentów: 3063 do grupy febuksostatu i 3065 do grupy allopurynolu. W analizie pierwotnej wykazano równoważność febuksostatu i allopurynolu pod względem częstości występowania pierwszorzędowych punktów końcowych, które wystąpiły u 172 pacjentów (1,72/100 pacjento-lat) w grupie febuksostatu w porównaniu do 241 pacjentów (2,05/100 pacjento-lat) w grupie allopurynolu, z skorygowanym hazardem względnym (HR) 0,85 (95% CI: 0,70, 1,03), p<0,001 ³⁹.

Analiza pierwotna pierwszorzędowych punktów końcowych w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie również nie wykazała istotnych różnic między grupami. W grupie febuksostatu zdarzenia wystąpiły u 65 (9,5%) pacjentów, a w grupie allopurynolu u 83 (11,8%) pacjentów; skorygowany HR 1,02 (95% CI: 0,74-1,42); p=0,202 ⁴⁰.

Leczenie febuksostatem nie wiązało się ze zwiększeniem częstości występowania zgonów z przyczyn sercowo-naczyniowych lub zgonów ze wszystkich przyczyn, zarówno ogółem, jak i w podgrupie pacjentów z zawałem mięśnia sercowego, udarem lub ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie. W grupie febuksostatu odnotowano mniej zgonów (62 zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i 108 zgonów ze wszystkich przyczyn) niż w grupie allopurynolu (82 zgony z przyczyn sercowo-naczyniowych i 174 zgony ze wszystkich przyczyn) ⁴¹.

W badaniu odnotowano znaczniejsze obniżenie stężenia kwasu moczowego w przypadku leczenia febuksostatem w porównaniu do leczenia allopurynolem ⁴².