Właściwości farmakokinetyczne leku Ezoleta 10 mg

Ezoleta (ezetymib 10 mg) jest przedstawicielem nowej grupy leków zmniejszających stężenie lipidów poprzez wybiórcze hamowanie wchłaniania cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Poniżej przedstawiono szczegółowy opis właściwości farmakokinetycznych tego leku – od momentu wchłaniania, przez dystrybucję i metabolizm, aż po eliminację z organizmu, a także wpływ różnych czynników na jego farmakokinetykę.

Wchłanianie

Po podaniu doustnym ezetymib jest szybko wchłaniany z przewodu pokarmowego i w znacznym stopniu sprzęgany do postaci czynnego farmakologicznie glukuronianu fenolowego (glukuronian ezetymibu). Maksymalne stężenie w osoczu (Cmax) jest osiągane w ciągu 1-2 godzin dla glukuronianu ezetymibu oraz w ciągu 4-12 godzin dla niezmienionej formy ezetymibu. Wartość bezwzględnej biodostępności ezetymibu nie może być określona ze względu na jego prawie całkowitą nierozpuszczalność w wodnych roztworach, które mogłyby być stosowane do wstrzykiwań.¹

Istotne jest, że przyjmowanie pokarmów, zarówno o wysokiej jak i niskiej zawartości tłuszczu, nie wpływa na biodostępność ezetymibu podawanego w formie tabletek 10 mg. Oznacza to, że Ezoleta może być przyjmowana niezależnie od posiłków.²

Dystrybucja

Ezetymib i jego aktywny metabolit (glukuronian ezetymibu) wykazują znaczne powinowactwo do białek osocza krwi. Ezetymib wiąże się z białkami ludzkiego osocza w 99,7%, natomiast glukuronian ezetymibu w 88-92%. Tak wysokie wiązanie z białkami ma wpływ na dystrybucję leku w organizmie.³

Metabolizm

Metabolizm ezetymibu odbywa się głównie w jelicie cienkim i w wątrobie. Dominującym procesem metabolicznym jest sprzęganie z kwasem glukuronowym (reakcja II fazy), prowadzące do powstania glukuronianu ezetymibu, który następnie jest wydalany z żółcią. U wszystkich badanych gatunków zwierząt obserwowano również minimalny metabolizm oksydacyjny (reakcja I fazy), jednak nie odgrywa on znaczącej roli.⁴

W osoczu krwi wykrywane są głównie dwie pochodne leku: ezetymib i glukuronian ezetymibu, które stanowią odpowiednio 10-20% oraz 80-90% całkowitego stężenia leku w osoczu. Zarówno ezetymib, jak i jego glukuronian są powoli eliminowane z osocza. W organizmie zachodzi znaczne krążenie jelitowo-wątrobowe tych substancji, co przyczynia się do przedłużonego działania leku. Okres półtrwania zarówno ezetymibu, jak i glukuronianu ezetymibu wynosi około 22 godzin.⁵

Eliminacja

Badania z użyciem ezetymibu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C w dawce 20 mg podanego doustnie wykazały, że całkowity ezetymib w osoczu krwi stanowił około 93% całkowitej aktywności promieniotwórczej. Główną drogą eliminacji leku jest wydalanie ze stolcem (około 78% podanej dawki), podczas gdy z moczem wydala się jedynie około 11% całkowitej dawki izotopu promieniotwórczego. Obserwacje te prowadzono w okresie 10-dniowej zbiórki materiału biologicznego. Co istotne, już po 48 godzinach od podania nie stwierdzono wykrywalnego poziomu aktywności promieniotwórczej w osoczu krwi.⁶

Farmakokinetyka w specjalnych grupach pacjentów

Farmakokinetyka u dzieci i młodzieży

Badania wykazały, że parametry farmakokinetyczne ezetymibu u dzieci w wieku 6 lat i powyżej są podobne do tych obserwowanych u osób dorosłych. Należy jednak podkreślić, że brak jest danych o właściwościach farmakokinetycznych w populacji dzieci w wieku poniżej 6 lat. Doświadczenie kliniczne w stosowaniu leku u dzieci i młodzieży obejmuje pacjentów z homozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną, heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną lub sitosterolemią.⁷

Farmakokinetyka u pacjentów w podeszłym wieku

U pacjentów w wieku podeszłym (65 lat lub starszych) stężenie całkowitego ezetymibu w osoczu jest około 2 razy większe niż u osób młodszych (18-45 lat). Jednak pomimo tej różnicy, skuteczność mierzona zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL oraz profil działań niepożądanych są porównywalne w obu grupach wiekowych. W związku z tym nie ma konieczności dostosowywania dawki ezetymibu u osób w podeszłym wieku.⁸

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby

U pacjentów z zaburzeniami czynności wątroby obserwuje się istotne zmiany w farmakokinetyce ezetymibu:

• U pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby (5-6 punktów wg skali Child-Pugh) średnie AUC (pole pod krzywą stężenia) całkowitego ezetymibu po podaniu pojedynczej dawki 10 mg było zwiększone około 1,7-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi.
• U pacjentów z umiarkowanymi zaburzeniami czynności wątroby (7-9 punktów wg skali Child-Pugh), którym podawano wielokrotnie dawki ezetymibu (10 mg raz na dobę) przez 14 dni, stwierdzono około 4-krotne zwiększenie średniego AUC całkowitego ezetymibu pomiędzy dniem pierwszym i czternastym w porównaniu z osobami zdrowymi.

W przypadku pacjentów z łagodnymi zaburzeniami czynności wątroby nie jest konieczne dostosowanie dawki. Natomiast ze względu na nieznany wpływ zwiększonej ekspozycji na ezetymib u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby (>9 punktów wg skali Child-Pugh), nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezoleta w tej grupie pacjentów.^{9 punktów wg skali Child-Pugh) nie zaleca się stosowania produktu leczniczego Ezoleta w tej grupie pacjentów.”>9}

Farmakokinetyka u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek

U pacjentów z ciężką chorobą nerek (średni klirens kreatyniny ≤30 ml/min/1,73 m²), którym podano ezetymib w pojedynczej dawce 10 mg, średnie AUC całkowitego ezetymibu zwiększyło się około 1,5-krotnie w porównaniu z osobami zdrowymi. Wzrost ten nie jest jednak uważany za klinicznie istotny, dlatego nie jest konieczne dostosowanie dawki u pacjentów z zaburzeniami czynności nerek.¹⁰

Warto jednak odnotować, że u pacjenta po przeszczepieniu nerki, który otrzymywał wiele leków, w tym cyklosporynę, stężenie całkowitego ezetymibu wzrosło aż 12-krotnie. Wskazuje to na potencjalnie istotne interakcje lekowe u pacjentów po przeszczepieniach, przyjmujących złożone schematy leczenia immunosupresyjnego.¹¹

Wpływ płci na farmakokinetykę

Badania wykazały, że płeć może w niewielkim stopniu wpływać na farmakokinetykę ezetymibu. U kobiet stwierdzono nieco większe (około 20%) stężenia całkowitego ezetymibu w osoczu w porównaniu do mężczyzn. Jednakże nie stwierdzono różnic pod względem zmniejszenia stężenia cholesterolu LDL i profilu bezpieczeństwa u osób różnej płci leczonych ezetymibem. W związku z tym nie jest wymagane dostosowanie dawki w zależności od płci pacjenta.¹²

Podsumowanie właściwości farmakokinetycznych

Ezetymib, aktywna substancja produktu leczniczego Ezoleta, charakteryzuje się szybkim wchłanianiem po podaniu doustnym i sprzęganiem do postaci aktywnego glukuronianu. Lek silnie wiąże się z białkami osocza (ponad 99% dla postaci niezmienionej) i jest metabolizowany głównie poprzez sprzęganie z kwasem glukuronowym w jelicie cienkim i wątrobie. Eliminacja leku zachodzi przede wszystkim z kałem (około 78% dawki), a w mniejszym stopniu z moczem (około 11%). Długi okres półtrwania (około 22 godziny) umożliwia dawkowanie raz na dobę.

Szczególne grupy pacjentów, takie jak osoby w podeszłym wieku, pacjenci z zaburzeniami czynności wątroby lub nerek oraz dzieci i młodzież, mogą wykazywać pewne odrębności w farmakokinetyce ezetymibu. Modyfikacja dawkowania jest konieczna jedynie u pacjentów z umiarkowanymi lub ciężkimi zaburzeniami czynności wątroby, u których stosowanie leku Ezoleta nie jest zalecane.