Właściwości farmakodynamiczne
Ezoleta 10 mg

Właściwości farmakodynamiczne

Ezetymib, substancja czynna produktu leczniczego Ezoleta, należy do grupy farmakoterapeutycznej leków modyfikujących stężenie lipidów, w podgrupie innych leków modyfikujących stężenie lipidów (kod ATC: C10A X09). Lek ten charakteryzuje się specyficznym mechanizmem działania oraz szeregiem udokumentowanych efektów farmakodynamicznych, które wpływają na gospodarkę lipidową organizmu.¹

Mechanizm działania

Ezoleta należy do nowej grupy leków hipolipemizujących o selektywnym mechanizmie działania. Ezetymib wybiórczo hamuje wchłanianie cholesterolu i pochodnych steroli roślinnych w jelitach. Molekularnym punktem uchwytu działania ezetymibu jest białko transportujące sterole – Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), które odgrywa kluczową rolę w procesie wychwytywania cholesterolu i fitosteroli w jelicie.²

Ezetymib wiąże się z rąbkiem szczoteczkowym jelita cienkiego, co prowadzi do zahamowania wchłaniania cholesterolu. W konsekwencji dochodzi do zmniejszenia ilości cholesterolu transportowanego do wątroby. Jest to mechanizm odmienny od działania statyn, które hamują syntezę cholesterolu w wątrobie. Dzięki tej różnicy mechanizmów możliwe jest uzyskanie synergistycznego efektu zmniejszającego stężenie cholesterolu przy jednoczesnym podawaniu obu grup leków.³

Badania kliniczne potwierdzają skuteczność tego mechanizmu – w 2-tygodniowym badaniu z udziałem 18 pacjentów z hipercholesterolemią ezetymib hamował wchłanianie cholesterolu z jelit o 54% w porównaniu z placebo.⁴

Selektywność działania

Istotną cechą ezetymibu jest jego selektywność wobec wchłaniania cholesterolu. W badaniach przedklinicznych wykazano, że ezetymib hamuje wchłanianie cholesterolu znakowanego izotopem węgla ¹⁴C, nie wpływając jednocześnie na absorpcję innych substancji, takich jak:⁵

• triglicerydy
• kwasy tłuszczowe
• kwasy żółciowe
• progesteron
• etynyloestradiol
• witaminy rozpuszczalne w tłuszczach (A i D)

Efekty kliniczne

Badania epidemiologiczne wykazały, że zachorowalność i śmiertelność z powodu chorób układu krążenia są proporcjonalnie związane ze stężeniem cholesterolu całkowitego i cholesterolu LDL, natomiast odwrotnie proporcjonalnie ze stężeniem cholesterolu HDL. Ezetymib, dzięki swojemu mechanizmowi działania, wpływa korzystnie na te parametry lipidowe.⁶

Podawanie ezetymibu w skojarzeniu ze statyną skutecznie zmniejsza ryzyko incydentów sercowo-naczyniowych u pacjentów z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie, co zostało potwierdzone w badaniach klinicznych.⁷

Wyniki badań klinicznych

Monoterapia i leczenie skojarzone ze statyną

W badaniach klinicznych ezetymib był stosowany zarówno w monoterapii, jak i w skojarzeniu ze statyną. U pacjentów z hipercholesterolemią zastosowanie ezetymibu powodowało istotne zmniejszenie stężenia cholesterolu całkowitego, cholesterolu LDL, apolipoproteiny B (apo B) oraz triglicerydów, jednocześnie zwiększając stężenie cholesterolu HDL.⁸

W 8-tygodniowym badaniu z podwójnie ślepą próbą, kontrolowanym placebo, uczestniczyło 769 pacjentów z hipercholesterolemią, którzy przyjmowali statynę w monoterapii, ale nie osiągnęli docelowego stężenia cholesterolu LDL (2,6-4,1 mmol/l [100-160 mg/dl]). Pacjentów przydzielono losowo do grupy otrzymującej ezetymib w dawce 10 mg lub placebo, jako dodatek do aktualnie stosowanej statyny. Wśród pacjentów leczonych statyną, u których nie uzyskano docelowego stężenia cholesterolu LDL (około 82%), znacząco więcej pacjentów przyjmujących ezetymib osiągnęło docelowe stężenie cholesterolu LDL na zakończenie okresu obserwacji w porównaniu z grupą placebo (72% vs 19%). Również odpowiednie zmniejszenie stężenia cholesterolu LDL było znacząco różne (25% w grupie ezetymibu vs 4% w grupie placebo).⁹

Ponadto dołączenie ezetymibu do aktualnie przyjmowanej statyny znacząco zmniejszyło stężenie cholesterolu całkowitego, apo B, triglicerydów i zwiększyło stężenie cholesterolu HDL w porównaniu z placebo. Ezetymib lub placebo dodane do aktualnie przyjmowanej statyny powodowały zmniejszenie mediany stężenia białka C-reaktywnego odpowiednio o 10% lub 0% w porównaniu z wartościami początkowymi.¹⁰

Badania monoterapii u pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią

W dwóch 12-tygodniowych badaniach z podwójnie ślepą próbą, z randomizacją i grupą kontrolną placebo, uczestniczyło 1719 pacjentów z pierwotną hipercholesterolemią. W grupie przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg stwierdzono znaczące zmniejszenie stężenia lipidów w porównaniu z placebo:¹¹

• cholesterol całkowity: zmniejszenie o 13%
• cholesterol LDL: zmniejszenie o 19%
• apo B: zmniejszenie o 14%
• triglicerydy: zmniejszenie o 8%
• cholesterol HDL: zwiększenie o 3%

Co istotne, ezetymib nie miał wpływu na osoczowe stężenia witamin rozpuszczalnych w tłuszczach (witaminy A, D, E), a także nie wpływał na czas protrombinowy. Podobnie jak inne leki zmniejszające stężenie lipidów, ezetymib nie zaburzał również wytwarzania hormonów steroidowych kory nadnerczy.¹²

Badanie ENHANCE

W wieloośrodkowym badaniu klinicznym z grupą kontrolną, prowadzonym metodą podwójnie ślepej próby (ENHANCE), 720 pacjentów z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną randomizowano do grup leczonych przez 2 lata ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg (n=357) lub symwastatyną w dawce 80 mg w monoterapii (n=363). Głównym celem tego badania było sprawdzenie wpływu leczenia skojarzonego na grubość błony wewnętrznej i środkowej (IMT) tętnicy szyjnej w porównaniu z monoterapią symwastatyną.¹³

Pierwszorzędowy punkt końcowy badania, zmiana średniej wartości IMT we wszystkich sześciu odcinkach tętnicy szyjnej mierzonej metodą ultrasonografii w projekcji B, nie różnił się istotnie (p=0,29) w obu grupach leczonych. Po 2 latach badania, grubość błony wewnętrznej i środkowej zwiększyła się o 0,0111 mm w grupie ezetymib+symwastatyna i o 0,0058 mm w grupie symwastatyny (wyjściowa średnia wartość IMT tętnicy szyjnej wynosiła odpowiednio 0,68 mm i 0,69 mm).¹⁴

Leczenie ezetymibem w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 80 mg wiązało się natomiast z istotnie większym zmniejszeniem stężenia cholesterolu LDL, cholesterolu całkowitego, apo B oraz triglicerydów w porównaniu z leczeniem samą symwastatyną w dawce 80 mg. Procentowy wzrost stężenia cholesterolu HDL był podobny w obu grupach leczonych. Działania niepożądane zgłaszane w grupie leczonej ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną były zgodne ze znanym profilem bezpieczeństwa tej terapii.¹⁵

Badania u dzieci i młodzieży

Dzieci w wieku 6-10 lat

W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną uczestniczyło 138 pacjentów (59 chłopców oraz 79 dziewcząt) w wieku od 6 do 10 lat (średni wiek 8,3 roku) z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub z hipercholesterolemią nierodzinną. Pacjentów, u których wyjściowe stężenie cholesterolu LDL wynosiło od 3,74 do 9,92 mmol/l, randomizowano do leczenia ezetymibem w dawce 10 mg lub placebo przez 12 tygodni.¹⁶

W 12 tygodniu badania ezetymib spowodował istotne zmniejszenie stężenia lipidów w porównaniu z placebo:¹⁷

• cholesterol całkowity: -21% (ezetymib) vs 0% (placebo)
• cholesterol LDL: -28% (ezetymib) vs -1% (placebo)
• apo B: -22% (ezetymib) vs -1% (placebo)
• cholesterol nie-HDL: -26% (ezetymib) vs 0% (placebo)

Wyniki uzyskane w obu grupach leczonych były zbliżone w odniesieniu do stężeń triglicerydów (-6% w grupie ezetymibu vs +8% w grupie placebo) i cholesterolu HDL (+2% w grupie ezetymibu vs +1% w grupie placebo).¹⁸

Dzieci i młodzież w wieku 10-17 lat

W wieloośrodkowym badaniu z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną, 142 chłopców (w skali Tannera w fazie II i powyżej) oraz 106 dziewcząt, u których wystąpiła już pierwsza miesiączka, w wieku 10 do 17 lat (średnia wieku 14,2 roku) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (HeFH) i stężeniem wyjściowym cholesterolu LDL pomiędzy 4,1 a 10,4 mmol/l przydzielono losowo do grup:¹⁹

1. przyjmującej ezetymib w dawce 10 mg w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg)
2. otrzymującej wyłącznie symwastatynę (10, 20 lub 40 mg)

Terapia prowadzona była przez okres 6 tygodni, następnie przez kolejnych 27 tygodni pacjenci otrzymywali ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg lub symwastatynę w monoterapii w dawce 40 mg. W ostatniej fazie badania, przez kolejne 20 tygodni, wszyscy pacjenci otrzymywali metodą terapii otwartej ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną (10, 20 lub 40 mg).²⁰

W tygodniu 6. wykazano, że ezetymib stosowany w skojarzeniu z symwastatyną (we wszystkich dawkach) znacząco zmniejszał stężenie lipidów w porównaniu z symwastatyną w monoterapii:²¹

• cholesterol całkowity: -38% (terapia skojarzona) vs -26% (monoterapia)
• cholesterol LDL: -49% (terapia skojarzona) vs -34% (monoterapia)
• apo B: -39% (terapia skojarzona) vs -27% (monoterapia)
• cholesterol nie-HDL: -47% (terapia skojarzona) vs -33% (monoterapia)

W odniesieniu do stężenia triglicerydów i cholesterolu HDL wyniki otrzymane w obu grupach leczonych były zbliżone (odpowiednio -17% vs -12% dla triglicerydów oraz +7% vs +6% dla cholesterolu HDL).²²

W tygodniu 33. uzyskane wyniki były zgodne z otrzymanymi w tygodniu 6. Znacząco większa liczba pacjentów otrzymujących ezetymib w skojarzeniu z symwastatyną w dawce 40 mg (62%) osiągnęła idealną docelową wartość stężenia cholesterolu LDL według kryteriów NCEP AAP (<2,8 mmol/l [110 mg/dl]) w porównaniu z pacjentami przyjmującymi wyłącznie symwastatynę w dawce 40 mg (25%).²³

W tygodniu 53., czyli na zakończenie fazy przedłużenia badania prowadzonego metodą terapii otwartej, utrzymywały się korzystne wyniki leczenia w zakresie parametrów lipidowych.²⁴

Należy podkreślić, że nie przeprowadzono oceny bezpieczeństwa i skuteczności leczenia skojarzonego ezetymibem i symwastatyną w dawkach przekraczających 40 mg na dobę u dzieci w wieku 10 do 17 lat. Nie badano również bezpieczeństwa i skuteczności tego leczenia skojarzonego u dzieci i młodzieży w wieku poniżej 10 lat. Brak jest też oceny długoterminowej skuteczności leczenia ezetymibem u pacjentów poniżej 17 lat w zakresie zmniejszenia zachorowalności i śmiertelności w wieku dojrzałym.²⁵

Zapobieganie incydentom sercowo-naczyniowym

Badanie IMPROVE-IT

Badanie IMPROVE-IT było wieloośrodkowym, randomizowanym badaniem klinicznym, z podwójnie ślepą próbą i grupą kontrolną przyjmującą aktywny lek, przeprowadzonym z udziałem 18 144 pacjentów włączonych do badania w ciągu 10 dni od hospitalizacji z powodu wystąpienia ostrego zespołu wieńcowego (OZW: ostry zawał mięśnia sercowego lub niestabilna dławica piersiowa).²⁶

W czasie przyjęcia do szpitala z powodu OZW stężenie cholesterolu LDL u pacjentów nieprzyjmujących dotychczas leczenia hipolipemizującego wynosiło ≤125 mg/dl (≤3,2 mmol/l), a u pacjentów przyjmujących leczenie hipolipemizujące wynosiło ≤100 mg/dl (≤2,6 mmol/l). Wszyscy pacjenci zostali losowo przydzieleni w stosunku 1:1 do jednej z grup:²⁷

1. ezetymib z symwastatyną w dawce 10 mg + 40 mg (n=9067)
2. symwastatyna w dawce 40 mg (n=9077)

Mediana okresu obserwacji wynosiła 6,0 lat. Średnia wieku pacjentów wynosiła 63,6 lat. 76% pacjentów stanowili mężczyźni, 84% pacjentów było rasy białej, a 27% pacjentów chorowało na cukrzycę.²⁸

Średnie stężenie cholesterolu LDL w czasie wystąpienia incydentu kwalifikującego do badania wynosiło:²⁹

• u pacjentów przyjmujących leczenie hipolipemizujące (n=6390): 80 mg/dl (2,1 mmol/l)
• u pacjentów nieprzyjmujących leczenia hipolipemizującego (n=11 594): 101 mg/dl (2,6 mmol/l)

Przed hospitalizacją z powodu OZW, 34% pacjentów przyjmowało statynę. Po upływie jednego roku średnie stężenie cholesterolu LDL u pacjentów kontynuujących leczenie wynosiło 53,2 mg/dl (1,4 mmol/l) w grupie otrzymującej ezetymib z symwastatyną i 69,9 mg/dl (1,8 mmol/l) w grupie przyjmującej symwastatynę w monoterapii.³⁰

Na pierwszorzędowy punkt końcowy składał się zgon z przyczyn naczyniowo-sercowych, ciężkie incydenty wieńcowe (zdefiniowane jako zawał mięśnia sercowego niezakończony zgonem, udokumentowana niestabilna dławica piersiowa wymagająca hospitalizacji lub jakakolwiek procedura rewaskularyzacji wieńcowej, przeprowadzona przynajmniej 30 dni po losowym przydzieleniu leczenia) oraz udar mózgu niezakończony zgonem.³¹

Badanie wykazało, że leczenie ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną pozwalało uzyskać dodatkowe korzyści w zmniejszeniu pierwszorzędowego złożonego punktu końcowego w porównaniu z samą symwastatyną (zmniejszenie ryzyka względnego o 6,4%, p=0,016). Pierwszorzędowy punkt końcowy wystąpił u 2572 z 9067 pacjentów (7-letni wskaźnik Kaplana-Meiera [KM] wynosił 32,72%) w grupie przyjmującej ezetymib z symwastatyną oraz u 2742 z 9077 pacjentów (7-letni wskaźnik KM wynosił 34,67%) w grupie otrzymującej samą symwastatynę.³²

Można oczekiwać, że w przypadku jednoczesnego podawania ezetymibu z innymi statynami o udowodnionej skuteczności w zmniejszeniu ryzyka incydentów sercowo-naczyniowych, korzyści będą zbliżone. Całkowita liczba zgonów w obu badanych grupach nie uległa zmianie.³³

Badanie wykazało ogólną korzyść w odniesieniu do wszystkich udarów mózgu, natomiast zaobserwowano niewielkie, nieistotne statystycznie zwiększenie liczby udarów krwotocznych w grupie ezetymib-symwastatyna w porównaniu do grupy otrzymującej samą symwastatynę. Ryzyko udaru krwotocznego przy stosowaniu ezetymibu w skojarzeniu ze statyną o silniejszym działaniu nie zostało ocenione w długoterminowych badaniach.³⁴