Działania niepożądane
Ezoleta 10 mg

Działania niepożądane leku Ezoleta (ezetymib) 10 mg

Ezetymib (Ezoleta 10 mg) stosowany w leczeniu hiperlipidemii może wywoływać szereg działań niepożądanych, które obserwowano zarówno w trakcie badań klinicznych, jak i po wprowadzeniu leku do obrotu. Działania niepożądane podczas leczenia ezetymibem są zazwyczaj łagodne i przemijające, a ich częstość występowania jest porównywalna z placebo. Poniżej przedstawiono szczegółowy przegląd działań niepożądanych ezetymibu stosowanego w monoterapii lub w skojarzeniu z innymi lekami hipolipemizującymi.¹

Działania niepożądane obserwowane w badaniach klinicznych i po wprowadzeniu leku do obrotu

Działania niepożądane obserwowano u pacjentów leczonych ezetymibem w monoterapii (n=2396), które występowały częściej niż u pacjentów otrzymujących placebo (n=1159), jak również u pacjentów leczonych ezetymibem w skojarzeniu ze statyną (n=11 308), które pojawiały się częściej niż u pacjentów przyjmujących wyłącznie statynę (n=9361). Dodatkowo, zarejestrowano działania niepożądane zgłaszane po wprowadzeniu ezetymibu do obrotu.²

Częstość występowania działań niepożądanych

W klasyfikacji działań niepożądanych stosuje się następujące kategorie częstości występowania:³

• Bardzo często: występujące z częstością ≥1/10 przypadków
• Często: występujące z częstością ≥1/100 do <1/10 przypadków
• Niezbyt często: występujące z częstością ≥1/1000 do <1/100 przypadków
• Rzadko: występujące z częstością ≥1/10 000 do <1/1000 przypadków
• Bardzo rzadko: występujące z częstością <1/10 000 przypadków
• Częstość nieznana: nie można określić na podstawie dostępnych danych

Tabela działań niepożądanych ezetymibu

Ezetymib w skojarzeniu z fenofibratem

W kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem pacjentów z mieszaną hiperlipidemią, 172 pacjentów przyjmujących ezetymib i fenofibrat ukończyło 12-tygodniowe leczenie, a 230 pacjentów (w tym 109 przyjmujących ezetymib w monoterapii przez pierwszych 12 tygodni) ukończyło leczenie trwające 1 rok. Najczęściej obserwowanym działaniem niepożądanym w tej grupie był ból brzucha o częstości występowania określonej jako „często”.⁴

Wskaźnik występowania istotnego klinicznie zwiększenia aktywności aminotransferaz (>3x górna granica normy w kolejnych oznaczeniach) wynosił 2,7% dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem, w porównaniu do 4,5% dla fenofibratu stosowanego w monoterapii. Wskaźnik cholecystektomii wynosił 1,7% dla ezetymibu podawanego w skojarzeniu z fenofibratem i 0,6% dla fenofibratu stosowanego w monoterapii.⁵

Działania niepożądane u dzieci i młodzieży

W badaniu z udziałem dzieci i młodzieży (w wieku 6-10 lat) z heterozygotyczną postacią hipercholesterolemii rodzinnej lub hipercholesterolemią nierodzinną (n=138) obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3x GGN w kolejnych oznaczeniach) u 1,1% pacjentów (1 pacjent) leczonych ezetymibem w porównaniu z 0% w grupie placebo. Nie odnotowano przypadków zwiększenia aktywności kinazy kreatynowej (CK) ≥10x GGN ani miopatii.⁶

W innym badaniu z udziałem starszych dzieci i młodzieży (w wieku 10-17 lat) z heterozygotyczną hipercholesterolemią rodzinną (n=248), u 3% pacjentów (4 pacjentów) leczonych ezetymibem w skojarzeniu z symwastatyną obserwowano zwiększenie aktywności AlAT i/lub AspAT (≥3x GGN w kolejnych oznaczeniach), w porównaniu z 2% (2 pacjentów) w grupie stosującej symwastatynę w monoterapii. Podwyższenie stężenia CK (≥10x GGN) stwierdzono u 2% (2 pacjentów) w grupie terapii skojarzonej i u 0% w grupie monoterapii symwastatyną. Nie zaobserwowano przypadków miopatii.⁷

Pacjenci z chorobą wieńcową i ostrym zespołem wieńcowym w wywiadzie

W badaniu IMPROVE-IT z udziałem 18 144 pacjentów, porównano bezpieczeństwo stosowania ezetymibu z symwastatyną (n=9067) z symwastatyną w monoterapii (n=9077). Profile bezpieczeństwa obu grup były zbliżone, z podobnym odsetkiem pacjentów przerywających leczenie z powodu działań niepożądanych (10,6% vs 10,1%).⁸

Częstość występowania miopatii w grupie ezetymibu z symwastatyną wynosiła 0,2%, w porównaniu do 0,1% w grupie symwastatyny. Rabdomioliza wystąpiła u 0,1% pacjentów w grupie terapii skojarzonej i u 0,2% pacjentów w grupie monoterapii symwastatyną. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (≥3x GGN) raportowano u 2,5% pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną i u 2,3% pacjentów leczonych symwastatyną. Działania niepożądane ze strony pęcherzyka żółciowego zgłoszono u 3,1% pacjentów w grupie terapii skojarzonej i 3,5% w grupie monoterapii, z częstością hospitalizacji z powodu cholecystektomii na poziomie 1,5% w obu grupach.⁹

Nowotwory złośliwe zdiagnozowano u 9,4% pacjentów w grupie ezetymibu z symwastatyną i u 9,5% pacjentów w grupie symwastatyny.¹⁰

Pacjenci z przewlekłą chorobą nerek

W badaniu SHARP (Study of Heart and Renal Protection) z udziałem ponad 9000 pacjentów z przewlekłą chorobą nerek, porównano bezpieczeństwo stosowania ezetymibu z symwastatyną (n=4650) z placebo (n=4620) w czasie obserwacji trwającej średnio 4,9 roku. Częstość przerwania leczenia z powodu działań niepożądanych była porównywalna (10,4% vs 9,8%).¹¹

Częstość występowania miopatii/rabdomiolizy wynosiła 0,2% u pacjentów leczonych ezetymibem z symwastatyną i 0,1% u pacjentów otrzymujących placebo. Zwiększenie aktywności aminotransferaz (>3x GGN) odnotowano u 0,7% pacjentów w grupie terapii skojarzonej i u 0,6% pacjentów w grupie placebo.¹²

W badaniu nie stwierdzono statystycznie istotnego wzrostu częstości występowania nowotworów złośliwych (9,4% vs 9,5%), zapalenia wątroby, operacji usunięcia pęcherzyka żółciowego lub powikłań kamicy żółciowej, ani zapalenia trzustki.¹³

Wpływ ezetymibu na parametry laboratoryjne

W kontrolowanych badaniach klinicznych ezetymibu w monoterapii, częstość występowania klinicznie istotnego zwiększenia aktywności aminotransferaz w surowicy (AlAT i/lub AspAT ≥3x GGN w kolejnych oznaczeniach) była podobna do placebo (0,5% vs 0,3%). W badaniach dotyczących terapii skojarzonej ze statyną, częstość ta wynosiła 1,3% w grupie pacjentów przyjmujących ezetymib ze statyną oraz 0,4% w grupie przyjmującej wyłącznie statynę.¹⁴

Zwiększenie aktywności enzymów wątrobowych przebiegało zazwyczaj bezobjawowo, bez cech zastoju żółci, a aktywność aminotransferaz powracała do wartości początkowych po zaprzestaniu przyjmowania leków lub podczas kontynuacji leczenia.¹⁵

Szczególnie niebezpieczne działania niepożądane

Wśród działań niepożądanych ezetymibu, szczególną uwagę należy zwrócić na następujące stany kliniczne:

• Miopatia i rabdomioliza – mogą wystąpić podczas leczenia ezetymibem, zwłaszcza w skojarzeniu ze statynami. Miopatię definiuje się jako niewyjaśnione osłabienie mięśni lub ból ze zwiększoną aktywnością CK w surowicy ≥10x GGN lub dwa kolejne epizody zwiększenia aktywności CK ≥5 i <10x GGN. Rabdomioliza to postać miopatii z objawami uszkodzenia nerek lub CK ≥10 000 j.m./l bez objawów uszkodzenia nerek.¹⁶
• Hepatotoksyczność – ezetymib może wywoływać zwiększenie aktywności aminotransferaz (AlAT i/lub AspAT), które zwykle przebiega bezobjawowo i jest odwracalne.¹⁷
• Zaburzenia żołądka i jelit – w tym zapalenie trzustki, które należy do rzadszych, ale potencjalnie poważnych działań niepożądanych.¹⁸
• Reakcje nadwrażliwości – w tym wysypka, pokrzywka, anafilaksja i obrzęk naczynioruchowy.¹⁹

Postępowanie w przypadku wystąpienia działań niepożądanych

W przypadku wystąpienia działań niepożądanych podczas stosowania ezetymibu, należy rozważyć następujące działania:

1. W przypadku ciężkich reakcji nadwrażliwości (anafilaksja, obrzęk naczynioruchowy) – natychmiastowe przerwanie leczenia i wdrożenie odpowiedniego postępowania medycznego.
2. Przy objawach miopatii lub podwyższonych wartościach CK – monitorowanie pacjenta i rozważenie zaprzestania leczenia.
3. W przypadku istotnego klinicznie podwyższenia aktywności aminotransferaz – kontrola parametrów wątrobowych i ewentualne zaprzestanie leczenia.
4. Przy wystąpieniu objawów ze strony układu pokarmowego – odpowiednie leczenie objawowe i monitorowanie pacjenta.

Istotne jest zgłaszanie podejrzewanych działań niepożądanych po dopuszczeniu produktu leczniczego do obrotu. Umożliwia to nieprzerwane monitorowanie stosunku korzyści do ryzyka stosowania leku. Osoby należące do fachowego personelu medycznego powinny zgłaszać wszelkie podejrzewane działania niepożądane za pośrednictwem Departamentu Monitorowania Niepożądanych Działań Produktów Leczniczych Urzędu Rejestracji Produktów Leczniczych, Wyrobów Medycznych i Produktów Biobójczych.²⁰